Adv Sci | 彭長庚/解柔剛/Xin-Yu/沈夏鋒團隊合作發(fā)現(xiàn)慢性神經(jīng)病理性疼痛新機制和潛在新藥

我國超1億患者面臨難治性神經(jīng)病理性疼痛的困擾，現(xiàn)有一線藥物有效率不足40%。近日，同濟大學附屬上海市第四人民醫(yī)院彭長庚團隊與空軍軍醫(yī)大學解柔剛教授團隊、大理大學Xin-Yu教授團隊、上海市第一康復(fù)醫(yī)院沈夏峰主任團隊合作在國際期刊Advanced Science上發(fā)表了題為Targeting Supramolecular Active Complexes of Nav1.7/Nav1.8 to Relieve Chronic Neuropathic Pain的研究成果，揭示了慢性神經(jīng)病理性疼痛的一個關(guān)鍵病理標志物——Nav1.7/Nav1.8超分子活性復(fù)合物（SMAC），并以此為基礎(chǔ)篩選發(fā)現(xiàn)潛在“First-in-Class”小分子藥物，動物實驗顯示顯著鎮(zhèn)痛效果，并且有疼痛病人神經(jīng)元的電生理驗證，有望為這一重大未滿足臨床需求提供全新靶標和治療方案。

疼痛“頑固”的原因：鈉離子通道分布質(zhì)變--形成“炸藥包”般超分子復(fù)合物

神經(jīng)損傷誘發(fā)的慢性神經(jīng)病理性疼痛，表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏，嚴重影響患者生活質(zhì)量。流行病學數(shù)據(jù)顯示，全球人群發(fā)病率為7%-10%，我國患者超過1億人。目前臨床一線用藥如加巴噴丁、普瑞巴林等，真實有效率不到40%，而安慰劑有效率超20%。

作者們經(jīng)過多年研究，在患者和小鼠模型（糖尿病疼痛、坐骨神經(jīng)損傷疼痛）的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中，發(fā)現(xiàn)了一種新型病理結(jié)構(gòu)——由電壓門控鈉離子通道Nav1.7和Nav1.8組裝而成的超分子活性復(fù)合物（SMAC）（預(yù)印版2022年發(fā)布https://doi. org/10.1101/2022.11.05.22281929 ）。該復(fù)合物以骨架蛋白（DSP、SPTAN1、PRX、AHNAK、MPZ）為支架，在TRKB-CREB信號通路的促進下，將Nav1.7和Nav1.8分別以約340個/立方微米和902個/立方微米(小鼠DRG神經(jīng)元中)的超高密度組裝成多(五)邊形柱狀晶體結(jié)構(gòu)，多個晶柱再捆綁成一個整體，猶如將火藥制成雷管、再將雷管捆成炸藥包。

SMACs含高度有序、密集排布的鈉離子通道，形成了類似生物晶體管的結(jié)構(gòu)；不僅協(xié)同放大了鈉電流，更讓Nav1.8“獲得”了Nav1.7特有的閾值下激活功能，導(dǎo)致神經(jīng)元放電閾值顯著降低、易于反復(fù)放電，最終引發(fā)異常劇烈且難以緩解的慢性疼痛。兩種鈉離子通道的協(xié)同促痛，可用“狼狽為奸”來形容，也可以用“碳原子結(jié)構(gòu)不同形成金剛石或石墨”來類比結(jié)構(gòu)質(zhì)變帶來的功能質(zhì)變。

聯(lián)合抑制Nav1.7/Nav1.8或靶向骨架蛋白都顯著緩解動物模型疼痛

基于上述機制發(fā)現(xiàn)，作者們進一步驗證了治療策略。結(jié)果顯示，單獨使用Nav1.7或Nav1.8抑制劑均無法有效緩解慢性神經(jīng)病理性疼痛，而聯(lián)合使用兩種抑制劑可顯著緩解糖尿病神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)損傷痛等多種小鼠模型的慢性嚴重疼痛。在BPA患者來源的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元上進行的電生理實驗也證實了聯(lián)合用藥的有效性。此外，利用ShRNA靶向抑制SMAC中骨架蛋白的表達能達到顯著且持續(xù)的鎮(zhèn)痛效果，并減少SMAC的形成。

該研究從臨床重要未滿足需求出發(fā)，首次報道了Nav1.7/Nav1.8超分子活性復(fù)合物是慢性難治性神經(jīng)病理性疼痛的潛在病理標志物，為藥物研發(fā)提供了全新、高潛力靶標--Nav1.7/Nav1.8 SMACs(圖1)。

圖 1. 總結(jié)圖：人和小鼠DRG神經(jīng)元的損傷誘導(dǎo)形成Nav1.7和Nav1.8及受體/細胞骨架蛋白超分子復(fù)合物（SMACs），SMACs富集鈉離子、形成電勢差、提高DRG神經(jīng)元的興奮性，雙抑制劑或靶向骨架蛋白的shRNAs能有效緩解多種動物模型的神經(jīng)病理性疼痛。

同濟大學前副研究員孫立婷博士（現(xiàn)復(fù)旦大學青年副研究員）、空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院鮮航博士、同濟大學博士生史云欣、湖南中醫(yī)藥大學本科生楊韜壇、大理大學Hongyan Shuai教授為此論文的共同第一作者。研究得到上海市第四人民醫(yī)院院長、上海市麻醉與腦功能調(diào)控重點實驗室主任熊利澤教授，空軍軍醫(yī)大學武勝昔教授、羅層教授，西京醫(yī)院叢銳教授的大力支持。文章致謝了給予了很多寶貴建議指導(dǎo)的瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學院Prof. Patrik Ernfors和給予成像支持的上海市蛋白質(zhì)研究中心和管理人員。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202522185

制版人：十一

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