破解四十年謎題！上海科技大學最新Cell：揭開“生命開關”Wnt信號通路的啟動方式

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

Wnt 信號通路堪稱生命過程的“總開關”之一。從胚胎早期發育時決定頭尾方向，到成年后維持腸道、皮膚、骨骼等組織的干細胞更新與修復，都離不開它的精確調控。然而，這個通路一旦“失控”，就極易導致癌癥。因此，理解 Wnt 信號如何被激活，是開發相關靶向藥物的關鍵。

這條通路的核心在于細胞表面一個名為“Wnt 信號體”的精密復合物——Wnt/Fzd/LRP 復合物。當分泌的Wnt 蛋白（例如 Wnt3a）像鑰匙一樣，同時結合兩種“鎖”——Frizzled（Fzd）受體和LRP5/6共受體時，就會啟動細胞內一連串反應，最終將信號傳至細胞核。然而，科學家一直沒看清這把“鑰匙”到底是如何同時插入兩把“鎖”，并啟動整個機器的，這也成了生命科學領域懸了近 40 年的謎題。

2026 年 5 月 27 日，上海科技大學生命科學與技術學院許文青教授團隊（岳丹博士為論文第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Structural basis of Wnt signalosome extracellular complex assembly 的研究論文。

該研究首次解析了高分辨率的Wnt 信號體胞外復合物三維結構，系統揭示了天然 Wnt 配體啟動經典 Wnt 信號通路的分子機制。這一科學謎題的解答，為理解發育、再生和疾病發生提供了關鍵結構基礎，也為結直腸癌、肝癌、骨質疏松、組織纖維化和代謝性疾病等 Wnt 通路相關重大疾病的治療，還為再生醫學工具開發提供了重要藍圖。

該研究的核心發現：

• Wnt3a-Wnt3a 二聚體構成了 Wnt3a 信號體胞外復合物的核心；

• Wnt3a 的二聚化對于 Fzd/LRP 的聚集及下游信號轉導至關重要；

• 在 2:4:2 的 Wnt/Fzd/LRP 復合物中，每個 Wnt3a 結合一個 LRP 和兩個 Fzd；

• 揭示了 Wnt3a/LRP 的相互作用界面以及 Wnt3a 的過度活躍形式。

首次“定格”信號激活瞬間：2:4:2 的精密組裝

在這項最新研究中，研究團隊成功捕捉到了 Wnt3a 蛋白與 Fzd8、LRP6 受體在激活前的復合物結構，分辨率高達 2.9 埃。他們發現，這個胞外信號復合物的組裝方式出乎意料地精巧——

1、核心是 Wnt3a “手拉手”：兩個 Wnt3a 蛋白像好朋友一樣手拉手，形成一個同源二聚體，構成了整個復合物的核心骨架。

2、奇特的 2:4:2 比例：每個 Wnt3a “單體”會結合一個 LRP6 和兩個 Fzd8。因此，整個復合物由 2 個 Wnt3a、4 個 Fzd8 和 2 個 LRP6 組成（2:4:2）。

3、誘導受體“扎堆”：Wnt3a 的二聚化像一個“夾子”，把周圍的 Fzd8 和 LRP6 受體拉攏聚集在細胞膜上。這種受體的“扎堆”（聚類）對于向下游傳遞激活信號至關重要。

Wnt3a/Fzd8-CRD/LRP6-E3E4三元復合物的整體結構

破解關鍵界面，發現“超強”突變體

研究最大的亮點之一，是首次清晰揭示了 Wnt3a 與 LRP6 共受體之間的詳細結合界面。這個界面就像一把鎖的精密鎖芯，由三個主要接觸區域構成。通過分析，研究團隊不僅驗證了哪些氨基酸殘基對結合至關重要，還發現了“意外驚喜”。

當把 Wnt3a 蛋白上第 57 位的精氨酸（R57）突變成亮氨酸（L）或甲硫氨酸（M）時，產生的突變體的激活信號的能力提升了約 8 倍！這意味著，研究團隊偶然創造出了“超活性” Wnt3a 蛋白。這種強化版 Wnt 蛋白在促進組織再生、干細胞培養等再生醫學領域具有巨大應用潛力。

為何二聚化如此重要？

為了驗證 Wnt3a “手拉手”（二聚化）的功能，研究團隊制作了破壞“握手”界面的突變蛋白。結果發現，這些突變體幾乎完全喪失了激活下游信號的能力。在細胞超分辨率成像下，野生型 Wnt3a 能在細胞膜上形成明亮的聚集點，而突變體則無法促使 Fzd8 和 LRP6 受體聚集。

這直接證明了 Wnt3a 的二聚化是驅動受體在膜上組裝成功能信號體的關鍵第一步，好比是集結隊伍的號令。

經典 Wnt 信號通路中 Wnt3a 信號體組裝模型

從基礎到應用：為疾病治療繪就新藍圖

這項研究的意義遠不止于解答一個基礎科學問題，更重要的是——

抗癌藥物新靶點：該研究清晰展示了 Wnt3a 與 LRP6 的結合界面，以及已知抑制劑 DKK1 的競爭性結合位點。這為設計特異性更強、副作用更小的 Wnt 通路抑制劑（用于治療 Wnt 通路過度激活的癌癥）提供了精確的分子藍圖。

再生醫學新工具：該研究發現的“超活性” Wnt3a 突變體，有望成為一種強大工具，用于在實驗室更高效地培養干細胞，或未來在體內促進損傷組織的修復與再生。

理解信號轉導新范式：該研究揭示的由配體二聚化驅動受體寡聚化進而激活信號的機制，可能為理解其他復雜受體信號系統提供新范式。

總的來說，這項工作如同一束強光，照亮了 Wnt 信號轉導最初始、最關鍵的“黑箱”步驟。從看清結構，到理解機制，再到發現強化突變，這條研究路徑完美詮釋了基礎科學如何為未來的疾病治療與健康突破奠定基石。人類對生命奧秘的每一次深刻洞察，都在為戰勝疾病、促進健康增添一份新的可能。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00523-4