補體藥物：攻克罕見病的另一扇門

文 | 醫曜

高特異性抗體藥物，已然成為現代藥物研發的常規路徑之一，在抗感染、抗腫瘤、自身免疫性疾病等領域發揮著核心作用。但實際上，抗體并非人體對抗病原體、調節免疫平衡的唯一“武器”，在抗體之外，還存在著一套神奇的補體系統。

雖為人體先天免疫系統的重要組成部分，可補體系統在制藥界的存在卻感并不高，直到2007年首款靶向補體C5的單抗藥物依庫珠單抗（Soliris）上市，補體藥物才逐漸成為生物醫藥領域的新熱點。尤其是在諸多現階段仍存在臨床空白的適應癥中，補體系統憑借其獨特的免疫調控機制，有望打破現有治療瓶頸，成為破解臨床困境的關鍵鑰匙。

隨著補體激活機制的不斷明晰，以及越來越多靶向補體系統的創新藥物相繼問世，人類正在逐步打開攻克罕見病的另一扇大門，為眾多缺乏有效治療方案的患者帶來新的希望。

01 補體成藥史

補體系統由一系列血漿蛋白相互作用構成，是人體先天免疫系統的重要組成部分。通常情況下，補體蛋白會以無活性的酶原形式存在于血漿中，僅在被激活后，才會按級聯順序相繼活化，進而迅速放大免疫反應，發揮抗感染、免疫調節等核心作用。

盡管補體成藥的時間并不長，但補體系統本身的研究歷史已逾百年，堪稱生物醫藥領域的“百歲老人”。早在19世紀90年代，比利時科學家儒勒·柏得在研究霍亂弧菌時，意外發現動物血清中存在一種“神奇”物質，能夠輔助抗體殺滅細菌，大幅增強抗體的抗感染能力。后來，這種具有輔助作用的物質被正式命名為“補體”，儒勒·柏得也憑借這一開創性發現，榮獲1919年諾貝爾醫學獎。

令人遺憾的是，在整個20世紀，人類即便逐步厘清了補體系統的三條激活途徑——經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑的核心機制，破解了補體級聯反應的運作邏輯，卻始終未能將這一重要免疫體系轉化為臨床可用的藥物，補體成藥陷入了長達百年的“沉寂期”。

直至2007年，深耕罕見病研發領域的Alexion公司終于取得突破性進展，其研發的C5補體抑制劑依庫珠單抗（Soliris）成功獲得美國FDA批準上市，這一里程碑式事件，正式終結了補體藥物的“百年寒潮”，開啟了補體靶向治療的新時代。

作為全球首款補體靶向藥物，Soliris雖實現了從0到1的突破，卻并非完美，其靜脈給藥頻率需達到每2周一次，長期用藥給患者帶來了不便，也影響了患者的治療依從性。為解決這一痛點，Alexion公司持續迭代升級，于2018年成功推出Soliris的長效升級版藥物瑞利珠單抗（Ultomiris）。該藥物通過先進的抗體工程技術大幅延長了藥物半衰期，將靜脈給藥頻率從每2周一次大幅降低至每8周一次，顯著提升了患者用藥便捷性與依從性。

憑借這一核心優勢，Ultomiris一經上市便快速獲得臨床認可，迅速接替Soliris，成為陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）患者的首選治療藥物，并逐步拓展至更多補體介導疾病領域。

圖：兩款C5單抗銷售一覽，來源：錦緞研究院

得益于Soliris的開創性突破，以及在補體抑制劑領域積累的平臺化迭代能力，Alexion公司成功吸引了國際制藥巨頭阿斯利康的關注。最終，阿斯利康于2020年12月以390億美元的天價完成對Alexion公司的收購，憑借Soliris與Ultomiris的核心優勢，迅速躋身補體領域龍頭地位，化身全球“補體之王”。

當然，盯上補體賽道巨大潛力的制藥巨頭并非只有阿斯利康，諾華、羅氏、賽諾菲、武田等國際藥企也紛紛布局，在補體靶向藥物領域押注重兵，推動補體治療領域進入多元化競爭時代。

02 三大激活途徑

水能載舟，亦能覆舟。

正常情況下，補體系統能協助抗體和免疫細胞清除體內的“敵人”（如病原體、異常細胞）；可一旦補體系統過度激活或功能失調，就會引發炎癥風暴、組織損傷等一系列疾病，涵蓋溶血性疾病、炎癥性疾病、神經退行性疾病、眼科疾病等多個領域。

基于“補體異常激活與疾病密切相關”的特性，只要能阻止補體異常激活，就能有效遏制相關疾病的發生。因此，補體系統的三條激活途徑，不僅是補體發揮作用的核心，更是藥企開發補體靶向藥物的主要靶點方向。這三條激活途徑的核心目標高度一致——最終形成具有細胞毒性的膜攻擊復合體（MAC），而MAC正是補體系統發揮免疫效應、造成細胞損傷的直接關鍵。

圖：三大激活途徑，來源：財通證券

（1）經典途徑

經典途徑是人類最早發現的補體激活途徑，其激活依賴于結合到抗原上的特定抗體。補體蛋白C1（由C1q骨架、C1r和C1s蛋白酶組成）接收到激活信號后，會與抗體結合，同時釋放出C1r和C1s兩種蛋白酶。

激活后的C1s會裂解級聯反應中的下一種補體蛋白C4，產生大片段C4b和小片段C4a。其中，C4b會與補體蛋白C2結合，隨后被附近的C1s分子裂解，生成可溶性C2b片段和較大的C2a片段，C2a會在細胞表面與C4b結合，形成C4b2a復合物——這就是經典途徑中的C3轉化酶，其核心功能是結合并水解裂解補體蛋白C3。C3被裂解后，會產生大片段C3b和小片段C3a；C3b進一步結合到C4b2a復合物上，形成C4b2a3b復合物，而這一復合物正是補體系統中的C5轉化酶。

如前文所述，補體激活的最終目的是形成MAC，而C5轉化酶正是誘導MAC形成的關鍵。C5轉化酶會將補體蛋白C5裂解為C5a和C5b，其中C5b會依次結合補體蛋白C6、C7、C8、C9，最終形成結構復雜且具有活性的膜攻擊復合體（MAC）。

（2）旁路途徑（替代途徑）

與經典途徑依賴抗體激活的特性不同，旁路途徑無需抗體參與即可激活，通常在病原體感染的早期階段發揮先天免疫作用，快速抵御病原體入侵。

旁路途徑的激活并非由補體蛋白C1發起，而是直接由補體蛋白C3b啟動。血漿中的補體蛋白C3，除了會被C3轉化酶裂解外，在正常生理狀態下，也會以極低的速率自然裂解，持續產生少量C3b，為旁路途徑的激活做好準備。

當C3b識別并結合到病原體表面時，會通過自身的硫酯域與病原體細胞表面共價連接（形成酰胺鍵或酯鍵）。這種結合會導致C3b的構象發生改變，暴露出新的結合位點，進而與血漿中的因子B結合；隨后，二者形成的復合物會被血漿中的絲氨酸蛋白酶因子D裂解，產生大片段Bb。Bb與C3b持續結合，形成C3bBb復合物，這就是旁路途徑中的C3轉化酶，能夠持續裂解血漿中的C3分子，產生更多C3b。

隨著C3b的不斷生成，部分C3b會進一步結合到C3bBb復合物上，形成C3bBbC3b復合物，它亦是一種C5轉化酶，與經典途徑中的C5轉化酶功能一致，后續會裂解C5，啟動MAC的形成過程。

（3）凝集素途徑

凝集素途徑是補體系統的第三條激活途徑，其獨特之處在于，激活并非由補體蛋白發起，而是由血漿中的MBL分子（甘露糖結合凝集素）啟動。與旁路途徑類似，這條途徑也無需抗體參與，MBL分子可直接識別病原體表面的糖蛋白結構，進而啟動補體激活。

從分子結構來看，MBL分子與補體C1分子高度相似，其分子骨架上結合了兩種蛋白酶MASP1（甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶1）和MASP2（甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶2）。

當MBL分子的骨架與病原體表面的糖蛋白結合后，會激活并釋放出這兩種蛋白酶；其中，MASP2是裂解補體蛋白C4和C2的關鍵蛋白酶，其作用機制與經典途徑中的C1s一致，后續會誘導與經典途徑完全相同的補體級聯反應，最終形成C3轉化酶、C5轉化酶，并生成MAC。

03 神秘面紗剛剛揭開

補體藥物賽道熱度持續攀升，成為生物醫藥領域的新增長極，但人類對補體系統的探索與藥物研發仍停留在初級階段。截至目前，全球共有十款補體靶向藥物獲批上市，其中多達6款聚焦補體C5靶點，占據主導地位；C3、C1s、C5aR、CFB（B因子）、MASP-2靶點則各有1款藥物獲批，形成“一主多輔”的成藥格局。

圖：全球在售補體藥物一覽，來源：錦緞研究院

深入拆解補體系統的三大激活途徑后，藥企當前的研發布局便不足為奇——其核心關注焦點集中在兩大方向：補體激活終末環節的核心因子，以及各途徑起始階段的關鍵因子，精準貼合補體級聯反應的運作邏輯。

縱觀補體系統的經典途徑、旁路途徑與凝集素途徑，三者雖激活起始方式不同，但最終均以裂解補體C5為核心目的，進而形成膜攻擊復合體（MAC）發揮作用。因此，針對核心因子C5開展藥物研發，相當于直擊補體異常激活的“要害”，能夠高效阻斷補體介導的組織損傷。

正是基于對這一機制的精準把握，全球首款補體C5藥物Soliris（依庫珠單抗）才得以實現超高銷售峰值，成為罕見病領域的“重磅炸彈”藥物。后續上市的C5靶點藥物，大多圍繞用藥依從性進行迭代升級，比如縮短給藥周期、將傳統靜脈輸注改為更便捷的皮下注射，進一步提升患者用藥體驗。目前，阿斯利康正全力推進第三代補體C5藥物gefurulimab（研發代號ALXN1720）的研發工作，該藥物為每周注射一次的皮下注射劑型，目前已進入III期臨床階段，有望進一步突破前兩代藥物的局限。

除核心因子C5外，補體激活各途徑的起始因子，也是藥企布局的重點方向。例如，經典途徑的起始關鍵因子C1s、旁路途徑的核心樞紐C3，凝集素途徑的MASP2，均已有對應獲批藥物，實現了補體藥物從終末環節向上游環節的拓展，也降低了終末環節完全阻斷可能帶來的感染風險。

綜合來看，目前人類對補體系統的認知、對補體藥物的研發仍僅處于初級階段，補體三大激活途徑中，仍存在大量未被挖掘的靶點與臨床空白，破局機會廣闊。隨著全球藥企研發投入的持續加大、補體激活機制的不斷明晰，以及適應癥從罕見病向IgA腎病、眼科疾病等常見病的拓展，全球補體藥物極有可能在未來幾年迎來關鍵爆發期，推動補體治療領域進入多元化發展的新階段，也為更多補體介導疾病患者帶來新的治療希望。