Nature：山東大學孫金鵬/肖鵬合作揭示β-arrestin通過相分離形成凝聚體以調控GPCR功能

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

β-Arrestin 1 和 β-Arrestin 2 是多功能銜接蛋白，調控著G 蛋白偶聯受體（GPCR）的信號轉導。GPCR 是人體內最大的膜蛋白超家族，由約 800 個成員組成，它們遍布人體細胞膜，參與調控我們的感官、情緒、新陳代謝乃至免疫反應，是至今為止最重要的藥物靶點家族，目前已獲批的藥物中，有超過三分之一以 GPCR 為靶點。

盡管 β-Arrestin 能與眾多 GPCR 上多種信號效應子相互作用，但其如何促進如此多樣的功能，目前尚不清楚。

2026 年 5 月 27 日，山東大學孫金鵬團隊、肖鵬團隊聯合杜克大學Sudarshan Rajagopal團隊，在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：β-Arrestin Condensates Regulate G Protein-Coupled Receptor Function 的研究論文。

該研究表明，β-arrestin通過液-液相分離（LLPS）形成凝聚體以調控GPCR功能。這些發現建立了 β-Arrestin 凝聚體作為 GPCR 功能調控因子的新范式，表明液-液相分離（LLPS）是 GPCR 信號區室化的重要促進因素。

激動劑刺激后，G 蛋白偶聯受體（GPCR）激活異源三聚體 G 蛋白，進而通過第二信使促進信號轉導，隨后招募 GPCR 激酶（GRK）和 β-Arrestin。GRK 介導的受體磷酸化促進與 β-Arrestin 的結合，后者調控 GPCR 的脫敏、信號轉導和運輸。

β-Arrestin 通過空間位阻阻止 G 蛋白活化，并作為內吞機制和信號分子（例如 Raf-1、MEK1 和 ERK）的支架蛋白（Scaffold Protein），與數百種蛋白質相互作用，從而完成這些多重任務。此外，β-Arrestin 可被 GPCR 催化激活，隨后轉位至質膜和網格蛋白包被的凹陷（CCP）。β-Arrestin 通過其指環進入受體核心和/或通過其 N 結構域與磷酸化的受體 C 末端結合，與受體相互作用。這導致 β-Arrestin 的 C 末端內在無序區（IDR）從 N 端結構域釋放，并促進 β-Arrestin 的活性構象，其特征是 N 端結構域和 C 端結構域之間的結構域間扭轉。

β-Arrestin 通過結合特定組分受其細胞環境調控；例如，肌醇六磷酸（IP6）促進 β-Arrestin 1 寡聚化為無限鏈，并促進 β-Arrestin 2 寡聚化為三聚體，其構象類似于與 GPCR 復合的 β-Arrestin 1。β-Arrestin 可發生同源和異源寡聚化，而 IP6 結合位點的缺失會導致 β-Arrestin 的核質穿梭、信號轉導和蛋白質-蛋白質相互作用的失調。然而，β-Arrestin 寡聚化的生物學意義以及它是否促進受體信號的區室化，目前仍不清楚。

另一種促進其他受體家族信號區室化的機制是生物分子凝聚體的形成。生物分子凝聚體富含能夠通過特定寡聚化基序和內在無序區（IDR）進行多價相互作用的分子。這些相互作用由于熵驅動效應降低了分子溶解度，并促進液-液相分離（LLPS）以產生凝聚體。這些凝聚體將反應物分區，增加其局部濃度，并隔離信號組分。除受體酪氨酸激酶和 T 細胞受體等膜受體外，其下游效應子（例如 PKA 和 WNK）中也已發現凝聚體的存在。值得注意的是，β-Arrestin 1 和 β-Arrestin 2 具有 C 端 IDR 并會經歷寡聚化，而這些特征正是生物分子凝聚體中所富集的大分子的典型特點。

在這項最新研究中，研究團隊證明了 β-Arrestin 凝聚體的形成對 GPCR 活性的調控作用。在 GPCR 激活后，觀察到 β-Arrestin 發生具有方向依賴性的寡聚化。該研究還證實了 IDR 及預測促進寡聚化的氨基酸殘基發生突變后，會改變 β-Arrestin 調控 GPCR 信號轉導和內化能力。

具體來說，該研究證明，β-Arrestin 會發生液-液相分離（LLPS），形成調控 GPCR 功能的凝聚體。該研究揭示了這種凝聚體形成現象是 Visual Arrestin 和 β-Arrestin 所特有的，并證實了 β-Arrestin 的寡聚化發生在 GPCR 附近，以調控 GPCR 的內化和信號轉導等功能。

β-Arrestin 凝體調控 GPCR 功能

總的來說，這些發現建立了 β-Arrestin 凝聚體作為 GPCR 功能調控因子的新范式，表明液-液相分離（LLPS）是 GPCR 信號區室化的重要促進因素。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10539-y