50歲后老腰痛，解藥竟在腸道？長壽菌Akk發來抗衰“包裹”

“魔鏡，魔鏡，請問在一眾腸道微生物里，誰堪稱抗衰界的‘絕對頂流’？”

“那得是近年在《Nature》、《Science》頂刊上持續發力的Akk（Akkermansia muciniphila，嗜黏蛋白阿克曼氏菌）吧，不僅是百歲老人腸道內的“長壽標志菌"[1]，還能減肥、控糖[2]、抗骨質疏松[3]、改善認知[4]、延長健康壽命[1]……”

“話說最近，這個明星菌又整了個大活。一項國人發表的研究顯示[5]：它居然還能當‘護腰保鏢’！年紀大了就腰痛？長期久坐椎間盤問題難纏？別慌，Akk或是你的‘解藥’。”

椎間盤位于兩塊椎骨之間，主要由中央的髓核和外圍的纖維環組成。髓核中富含蛋白聚糖和水分，負責在機體跑、跳、坐時，分散垂直壓力。纖維環則由一層層膠原纖維交織而成，當髓核受壓想向外膨出時，它能像安全帶一樣拉住髓核，防止其突出。

圖注：椎間盤退行性變化橫切面示意圖

隨著衰老，椎間盤出現明顯退變：蛋白聚糖合成減少、水分保持能力下降，硬質膠原蛋白類型變多、髓核細胞凋亡增加……最終，健康的椎間盤可能出現高度降低，承壓能力受損，甚至讓人喜提椎間盤突出和劇烈腰痛

有趣的是，這種目前除了對癥治療，缺少預防和治愈辦法的病，竟能由Akk（更準確來說是它分泌的細胞外囊泡）所緩解。

研究發現，Akk能以向外分泌細胞外囊泡（EVs）的方式保護椎間盤。這種在腸道內由Akk發出的“快遞包裹”，隨著血液循環，可以一路抵達椎間盤組織，發揮其作用。

圖注：Akk分泌“快遞包裹”的簡示圖

15月齡（人類大約50-60歲）小鼠，在接受了為期半年、每周2次的Akk菌，或其分泌的細胞外囊泡干預后，相對于已經出現各種椎間盤問題的對照小鼠，其椎間盤含水量和高度均獲得了維持、結構損傷（如髓核細胞凋亡、纖維環出現裂紋）情況也顯著減少

而且，Akk和它分泌的包裹還延緩了椎間盤內的細胞衰老（如衰老標志物p16Ink4a和炎癥標志物IL-6、TNF-α顯著減少）。整個半年干預下來，小鼠沒發現什么副作用，還挺安全！

圖注：Akk和Akk-EVs均維持了椎間盤結構

對于另外兩種椎間盤問題小鼠——急性扭傷和長期久站情況，補充Akk菌或其分泌的“快遞包裹”，也都起到了保護作用。這說明，這種干預可能對隨年齡衰退以外的椎間盤損傷都有效

我們知道，細胞外囊泡中可是裝著不少東西，比如核酸、蛋白質、脂質等，那Akk派出去的這個包裹中，到底是誰在發揮保護作用呢？

研究人員進行了一場“蛋白質海選”，最終鎖定了一個叫B2UKX5的蛋白。

人體數據顯示：血液中B2UKX5水平越低的人，椎間盤退變更嚴重。年齡越大，B2UKX5水平就越低——這與之前Akk及其“包裹”在人類血液中的變化趨勢完全一致。

而當用炎性因子誘導出人類髓核細胞椎間盤退變模型后，加入B2UKX5，逆轉了這些細胞的退變——那些破壞基質的酶減少了，維持椎間盤健康的膠原蛋白增加了。重要的是，B2UKX5對細胞沒有任何毒性。

圖注：B2UKX5能改善人類髓核細胞椎間盤退變

除了細胞實驗，研究人員還給不同椎間盤問題的小鼠直接補充B2UKX5進行了進一步的驗證。結果和之前相似：不管是哪種誘因，治療組的椎間盤退變問題均顯著減輕，椎間盤結構維持良好，同時椎間盤的細胞衰老過程得到了延緩

足見，B2UKX5蛋白正是Akk給椎間盤組織的那個關鍵抗衰武器。

圖注：自然衰老小鼠模型中，口服B2UKX5改善了椎間盤退變

成功鎖定B2UKX5蛋白后，研究人員并未止步。他們還探究了B2UKX5進入椎間盤后的“作案手法”。

他們先給一批老年小鼠進行了長期的B2UKX5投喂，然后對其椎間盤進行了髓核和纖維環組織的分離，分別拿去基因測序，B2UKX5改變了哪些基因開關，一目了然。

簡單來說，B2UKX5在基因層面主要做了三件大事：

圖注：B2UKX5改善老年小鼠髓核內基因的表達

其一，促進了椎間盤“骨架”的修復

B2UKX5激活了與膠原生物合成、細胞外基質組織穩態相關的基因。這些都是椎間盤保持彈性和結構完整性的基礎；

其二，撲滅“炎癥之火”

它還抑制了與免疫反應、炎癥相關的基因。

早有臨床病例證明，P物質和IL-6等炎癥因子會在椎間盤及鄰近組織聚集，并且可能參與了椎間盤的退變及神經根性疼痛的產生[6]。這說明抗炎，也是B2UKX5的發力點之一；

其三，逆轉“衰老程序”

然而，不管是椎間盤結構、還是炎癥的改善，都和延緩衰老有關。

B2UKX5恢復了由衰老誘導的多種基因表達的混亂，包括上述免疫、結構維護相關的基因，還包括了與染色質沉默以及細胞粘附調節因子相關的基因等，表明它能在基因層面“撥亂反正”。

說到B2UKX5，此前幾乎還是一張白紙。科學家們發現Akk的DNA上有個叫“Amuc_1426”的片段，能編碼B2UKX5，但并不知道它是干嘛的[7]。這項研究則解鎖了B2UKX5的第一技。

此外，作為一種極度厭氧的細菌，Akk的大規模培養、凍干、封裝、存活率控制都面臨著巨大的技術挑戰，想補充活菌并且在腸道形成數量優勢目前還挺難。

科學界正在研究從“吃細菌”到“用蛋白”。這不乏從Akk外膜中分離的Amuc_1100、Akk分泌的功能性蛋白P9等。“用蛋白”的好處很多，如不需要維持細胞活性、劑量精準可控、安全性更高等，而B2UKX5，或許也將在此隊伍中干出一番大事。

最后，即使沒有干預，人類患者血清中呈現的Akk及Akk-Evs水平與椎間盤健康的強相關性，也恰恰說明“調節腸道菌群，增益Akk，護椎間盤”這條路走得通。

[本文標題為《Akkermansia muciniphila attenuates intervertebral disc degeneration via extracellular vesicle-mediated delivery of the effector protein B2UKX5》，發表在骨科學領域期刊《Bone Research》上。通訊作者為中南大學湘雅醫院的謝輝教授，以及周勇教授和王振興副研究員，第一作者為中南大學湘雅醫院Zhe Guan。本研究受到了中國國家自然科學基金（項目編號：82125023，負責人：H Xie；82272562，負責人：Z-X Wang；82372482，負責人：Y Zhou）、湖南省自然科學基金（項目編號：2023JJ20096，負責人：Z-X Wang）、中國博士后科學基金（項目編號：2024M7513252，負責人：H Yin）的支持。]

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參考文獻：