國際甲狀腺知識周|“睛”彩“泌”集|楊篷教授/盛春君教授：迎“難”而上，精準(zhǔn)靶向——替妥尤單抗N01破解長病程中重度活動期TED治療困局

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替妥尤單抗靶向治療為長病程、難治性中重度活動期TED提供了有效的治療新選擇。

甲狀腺相關(guān)眼病（TED）是一種與甲狀腺疾病密切相關(guān)的器官特異性自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病發(fā)病率首位[1]。TED病程遷延，不僅可導(dǎo)致眼球突出、復(fù)視、眼瞼退縮等容貌改變，嚴(yán)重時可引起視神經(jīng)病變和暴露性角膜病變，甚至致盲、致殘，給患者帶來沉重的生理和心理負(fù)擔(dān)[2]。

TED的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但目前公認(rèn)眼眶成纖維細(xì)胞（OFs）是關(guān)鍵的效應(yīng)細(xì)胞，在活動期TED患者中，OFs表面高表達(dá)的胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）和促甲狀腺素受體（TSHR）形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，協(xié)同促進(jìn)OFs的活化、增殖及透明質(zhì)酸分泌，導(dǎo)致眼眶組織炎癥水腫、脂肪增生和纖維化[3,4]。這一機(jī)制的闡明，為靶向治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)TED治療以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，雖可一定程度上控制炎癥，但對改善突眼和復(fù)視效果有限，且部分患者存在耐藥或復(fù)發(fā)[1]。近年來，中國首個獲批的IGF-1R抗體藥物——替妥尤單抗的問世，為TED的治療帶來了新突破。2022年《中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南》及2025年《甲狀腺眼病的生物制劑治療專家共識》均將其推薦為中重度活動期TED的有效治療選擇[1,5]。

本期，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科楊篷教授分享一例長病程中重度活動期TED患者的診療經(jīng)過，系統(tǒng)梳理其在使用替妥尤單抗N01治療后的臨床轉(zhuǎn)歸，并由同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝中心盛春君教授進(jìn)行點(diǎn)評，以期為臨床同道提供實(shí)踐參考。

病例介紹：

一例長病程TED患者的診療經(jīng)過

1.基本信息

患者，女性，37歲。

主訴：心悸、消瘦、突眼17年，加重2月。

現(xiàn)病史：患者17年前因怕熱、心慌、手抖、體重減輕，突眼，查甲功提示甲亢診斷為“彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Graves病）”，甲巰咪唑（MMI）治療兩年，癥狀改善自行停藥。期間經(jīng)歷兩次甲亢復(fù)發(fā)，均接受MMI治療后癥狀改善，自行停藥。2025年10月，因雙側(cè)突眼加重2月，伴畏光、流淚、雙眼脹痛，為求進(jìn)一步診治就診于我院，門診以“甲狀腺毒癥性眼病”收治入院。

既往治療史及家族史：患者眼部癥狀遷延17年，甲亢長期接受抗甲狀腺藥物治療效果不佳。家族中無類似疾病史。

入院體格檢查：血壓：130/80 mmHg；心率：68次/分；體溫：36.4 ℃； 體重： 53kg；體質(zhì)指數(shù)（BMI）：21.8kg/m2；甲狀腺1-2度腫大，質(zhì)軟， 無震顫，無觸痛。

專科查體：雙眼瞼腫脹，眼球突出；上眼瞼退縮，結(jié)膜充血、水腫；眼底檢查：視盤結(jié)清，色紅，視網(wǎng)膜平復(fù)。

2.眼部專科檢查（入院時）

患者入院后接受了全面的眼科檢查，包括最佳矯正視力（BCVA）、眼壓（IOP）、突眼度、臨床活動性評分（CAS）等。檢查結(jié)果如下（表1）：

表1 入院時眼部專科檢查結(jié)果

檢查結(jié)論：患者雙眼BCVA正常，IOP未見明顯異常。但雙眼眼球突出，突眼度高于正常參考范圍。CAS高達(dá)6分，提示處于高度活動期；同時存在明顯的眼球運(yùn)動受限及眼瞼閉合不全等體征，符合中重度活動期TED的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.輔助檢查（入院后）

為全面評估病情并明確診斷，入院后完善了系列輔助檢查。

?3.1實(shí)驗(yàn)室檢查：

（1）甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）4.21 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）12.05 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）3.351 mIU/L；

（2）甲狀腺相關(guān)抗體：甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）>1000.00 IU/mL，促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）2.54 IU/L。

（3）血尿常規(guī)：均正常。

（4）血生化：空腹血糖4.1mmol/L；糖化血紅蛋白（HbA1c）5.2%。

（5）聽力：正常。

?3.2影像學(xué)檢查：

（1）眼眶磁共振成像（MRI）：檢查結(jié)果顯示，兩側(cè)眼外肌肌腹均增粗，以上、下直肌肌腹增粗明顯，兩側(cè)眼球突出，符合TED的典型影像學(xué)表現(xiàn)。

（2）甲狀腺超聲：檢查結(jié)果顯示，甲狀腺體積非對稱性增大，實(shí)質(zhì)回聲不均勻，內(nèi)部血流信號增多，提示甲狀腺彌漫性病變，支持甲亢診斷。

4.入院診斷

（1）主要診斷：彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Graves病）

（2）病情詳細(xì)說明：甲狀腺眼病（活動期，中重度，雙眼CAS均為6分）

5.替妥尤單抗治療經(jīng)過及預(yù)后情況

（1）治療方案：基于患者中重度活動期、長病程及既往治療效果不佳的情況，在完成相關(guān)評估并與患者充分溝通后，啟動替妥尤單抗N01注射液治療。治療方案為：首劑負(fù)荷劑量10mg/kg靜脈輸注，后續(xù)維持劑量20mg/kg，每3周一次，共完成8次輸注（表2）。

表2 替妥尤單抗治療情況

注：CAS-R：右眼的臨床活動性評分，CAS-L：左眼的臨床活動性評分。

（2）療效評估：治療期間動態(tài)監(jiān)測關(guān)鍵指標(biāo)，患者眼部癥狀及客觀指標(biāo)呈現(xiàn)持續(xù)改善（表3）。

表3替妥尤單抗治療經(jīng)過及預(yù)后情況

注：BCVA：最佳矯正視力；VOD：右眼視力；VOS：左眼視力；IOP：眼壓；R：右眼；L：左眼。

圖1 替妥尤單抗治療前后對比

（3）療效總結(jié)：經(jīng)過8次替妥尤單抗治療后，患者眼部癥狀得到全面改善。突眼度明顯降低，左眼回退7.5 mm，右眼回退5mm；CAS由6分降至0分，活動性眼眶炎癥得到控制。眼瞼退縮、閉合不全等癥狀消失，眼球運(yùn)動功能基本恢復(fù)正常。

6.不良反應(yīng)及隨訪情況

在替妥尤單抗治療期間及治療后隨訪過程中，患者血糖、聽力均正常，無肌肉痙攣等不良反應(yīng)。僅報(bào)告月經(jīng)量少、周期不規(guī)律，整體耐受性良好。治療期間甲狀腺功能經(jīng)同步管理后趨于穩(wěn)定。

專家點(diǎn)評：靶向IGF-1R為長病程活動期TED提供有效治療選擇

盛春君

本例是一例病程較長的中重度活動期TED病例，具有以下三個特點(diǎn)：其一，病程長達(dá)17年，此類患者的眼眶組織可能存在較為明顯的纖維化和脂肪增生；其二，疾病活動度高（CAS 6分），眼眶炎癥顯著，需要及時干預(yù)；其三，既往抗甲狀腺藥物治療未能有效控制眼部癥狀。

本例患者接受替妥尤單抗N01治療后，取得了較為顯著的療效。突眼改善方面，雙眼突眼度分別回退7.5 mm和5mm。既往研究顯示，糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療對突眼的改善作用有限[1]，而替妥尤單抗通過抑制IGF-1R，作用于脂肪生成和纖維化的上游通路，在機(jī)制上為突眼逆轉(zhuǎn)提供了可能[2,4]。疾病活動性控制方面，CAS從6分降至0分，提示替妥尤單抗具有較強(qiáng)的抗炎作用。安全性方面，患者未出現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道中需重點(diǎn)關(guān)注的高血糖、聽力損傷等不良事件[5]，與既往臨床研究中的安全性數(shù)據(jù)基本一致。

本病例提示，對于長病程但仍處于活動期的TED患者，靶向IGF-1R治療仍可能帶來臨床獲益。這一結(jié)果為臨床實(shí)踐中此類患者的治療選擇提供了參考。隨著靶向藥物的可及性提高，TED的治療目標(biāo)或可進(jìn)一步優(yōu)化，使更多患者獲得功能與外觀的雙重改善。

上海市甲狀腺疾病研究中心 學(xué)科介紹

上海市甲狀腺疾病研究中心依托同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院，于2017年正式掛牌成立，是上海市規(guī)范化甲狀腺疾病一體化診療核心基地。

中心整合內(nèi)分泌、甲狀腺外科、超聲、核醫(yī)學(xué)、病理、放療多學(xué)科優(yōu)勢，推行“一站式”精準(zhǔn)診療模式，搭建了完善的甲狀腺疾病診斷、微創(chuàng)治療、外科手術(shù)及基因檢測平臺，專注各類甲狀腺常見病、疑難病的規(guī)范化診治。

學(xué)科醫(yī)教研協(xié)同發(fā)展，團(tuán)隊(duì)實(shí)力雄厚，斬獲多項(xiàng)省市級科技獎項(xiàng)，主持制定多項(xiàng)行業(yè)診療指南，多篇研究成果發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊，實(shí)現(xiàn)多項(xiàng)臨床技術(shù)轉(zhuǎn)化。

中心特色涵蓋難治性甲亢、甲狀腺癌微創(chuàng)手術(shù)、甲狀腺眼病綜合治療、甲狀腺精準(zhǔn)基因檢測、超聲微創(chuàng)介入治療等前沿技術(shù)，2025年獲評全國甲狀腺眼病規(guī)范化診療示范單位，是國內(nèi)甲狀腺疾病精準(zhǔn)診療、科研創(chuàng)新及人才培養(yǎng)的重要平臺。

甲狀腺診療中心門診：曲伸 主任醫(yī)師：周五上午特需
盛春君 主任醫(yī)師：周五上午專病
楊篷 副主任醫(yī)師：周二上午專病

病例提供者簡介

楊篷

• 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科甲狀腺疾病診治中心 副主任醫(yī)師

• 上海醫(yī)學(xué)會糖尿病神經(jīng)病變學(xué)組組員，免疫內(nèi)分泌學(xué)組組員

• 從事內(nèi)分泌代謝疾病的診斷與治療工作20余年，第一或通訊作者發(fā)表論文數(shù)篇。

• 擅長甲狀腺疾病，糖尿病及急慢性并發(fā)癥的防治，骨質(zhì)疏松的診斷與治療。

• 主要研究方向：甲狀腺疾病；糖尿病周圍神經(jīng)病變的診治。

點(diǎn)評專家簡介

盛春君

• 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師（上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝中心甲狀腺疾病科主任）
  

• 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會甲狀腺學(xué)組委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會糖尿病胰島調(diào)控與再生醫(yī)學(xué)學(xué)組委員
  

• 上海市醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會甲狀腺學(xué)組成員
  

• 上海市醫(yī)學(xué)會糖尿病分會糖尿病監(jiān)測與新技術(shù)學(xué)組成員
  

• 上海市產(chǎn)科內(nèi)分泌代謝與營養(yǎng)保健專委會委員

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼整形眼眶病學(xué)組，等. 中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）[J]. 中華眼科雜志， 2022, 58(9): 646-668.

[2] Burch HB, et al. Management of Thyroid Eye Disease: A Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association[J]. Thyroid. 2022;32(12):1439-1470.

[3] Smith TJ, et al. Graves' Disease[J]. N Engl J Med. 2016;375(16):1552-1565.

[4] Krieger CC, et al. TSH/IGF1 receptor crosstalk: mechanism and clinical implications[J]. Pharmacol Ther. 2020;209:107502.

[5] 北京醫(yī)院國家老年醫(yī)學(xué)中心，等. 甲狀腺眼病的生物制劑治療專家共識[J]. 臨床藥物治療雜志， 2025, 23(3): 1-10.

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