「看見罕見」“肺”躍小靶點 聆聽好“心情”丨直播回顧

整理者：Tony

審核人：林心情教授、包大包

快速閱讀指引：（約5700字，閱讀約13分鐘）

·什么是肺癌的“罕見靶點”？

·怎么精準檢測出罕見靶點？什么人需要二次檢測？

·免疫治療打滿兩年后是繼續還是停止？

·KRAS靶點有哪些新的前沿進展？

·RET融合不同藥物的療效和副作用？

·ROS1為什么跟ALK很像？都有哪些治療方案？

在肺癌患者中，有一群“少數派”——他們攜帶的是ROS1、RET、KRAS等相對少見的驅動基因，曾一度面臨著“有突變、無藥可用”的困境。而如今，越來越多本土可及的新型靶向藥物已經問世，為這些罕見突變的患者帶來了實實在在的治療機會。

5月15日，廣州醫科大學附屬第一醫院林心情教授在直播中，用通俗易懂的語言帶我們走進肺癌罕見靶點的精準診療新時代，“靶”握新生，不留遺“罕”！

常見問題答疑

問：什么是肺癌的“罕見靶點”？都有哪一些？

林心情教授：EGFR是第一個被發現的肺癌靶點，在中國或東亞很常見，也改變了腫瘤治療的整體格局。隨著基因檢測的普及，越來越多其他靶點也被發現，如ROS1、RET等，這些靶點發生率一般在5%以下，屬于少見靶點。雖然比例小，但任何一個靶點對患者來說都是100%的，所以一定要去檢測，發現后就有機會用到藥物。此外，每個靶點還有不同變異，比如KRAS有G12C、D、V等位點突變。雖然這些靶點發生率只有1%到3%，但乘以中國肺癌患者總人群，數量其實也不少。更重要的是，每個靶點對病人來說都是獨一無二的，能夠發現它，就是一件幸運的事。

問：除了靶點，患者還常常聽到突變、融合、驅動基因這些詞，都是什么意思？

林心情教授：腫瘤的發生，一個重要原因是基因出現了變化。靶向治療的關鍵，就是要把這個基因找出來，直接針對它進行治療，這就叫靶點，像打靶一樣有準心。EGFR、ROS1等都屬于靶點，靶點前面一定有基因突變。

突變，就是正常基因出現了異常變化。這種變化每時每刻都在發生，人體能修復一些小突變，但如果不能修復，突變長期累積，就會驅動腫瘤生長，這就是“驅動基因”。反過來，有些基因突變不會導致腫瘤，針對它治療可能沒效果。很多患者做二代測序（NGS），測出很多突變，但醫生說沒有藥，就是因為這個基因雖然突變了，但不是驅動基因。

基因突變的方式有很多，包括點突變、融合、擴增等。看基因報告，首先要看這個基因有沒有意義。即便現在沒有藥，也不代表以后沒有。有些基因今年沒靶點，過段時間研究后，可能就有了。所以大家不要放棄，現在的積極治療也是讓未來更具希望。

問：有很多融合突變的患者，以前做PCR或DNA測序沒測出來，后來用RNA復測又發現了。對于罕見靶點，用什么方法才能準確無誤地查出來？

林心情教授：最早用免疫組化指導靶向治療，但它不能代表基因。目前主流方法是測序，包括PCR和二代測序（NGS），各有優缺點。

PCR很快，兩三天甚至幾小時就能出結果，但可能漏掉突變。因為它用設計好的探針，只能檢測已知突變，如果是新突變就測不出來。

NGS可以測到未知基因，但不代表一定能測出來。每份標本都獨立，即使有癌細胞，也可能恰好沒有那個基因。報告只針對這份標本，不能完全代表整體。穿刺部位不同，結果可能也不同。

罕見靶點數量少，而且很多是融合突變。用傳統的DNA二代測序常測不出來，會有假陰性，需要用RNA。但RNA需要新鮮標本，臨床上很多患者難以實現。如果患者很像有突變（比如不吸煙的年輕女性、亞洲人群），但一直找不到，可以嘗試RNA檢測。

另外，FISH是金標準，但不是所有單位都能做，有人為因素和假陰性，不夠準確。臨床上一般先用高通量方法篩查，懷疑有融合再用FISH驗證。但FISH一次只能做一個靶點，多個融合就需要多次，消耗標本多。

目前臨床還是以NGS為主流。NGS套餐大小不同，基因數量不一樣。不是做了100個基因，每個都有靶點。目前有靶向藥的基因大概十幾種，很多還沒有。

特別提醒：用血液檢測要小心假陰性。癌細胞掉到血里數量少，可能抽血時沒測到。最好的方法是血液和組織一起測——組織代表局部，血液代表全身，這樣更精準。當然檢測越多費用越高，需根據經濟和病情選擇。

問：在什么情況下、什么階段，建議患者把組織和血液一起送檢？

林心情教授：有條件的話，初診或治療過程中同時送檢血液和組織是最完美的。兩者不是誰比誰好，而是互補，代表的含義不同。

目前主要問題是成本，測越多花錢越多。如果只能選一個，優先選組織，組織不行再用血。但用血要注意，可能有10%-20%的假陰性。想確認可以再驗一次血，但這又會增加成本。想更全面了解基因，就需要做更多檢查，很多醫保不報銷，經濟壓力較大。

如果病人對基因治療需求很強，初診時可以嘗試聯合檢測。

問：在什么情況下，會建議一個既往沒有突變患者再去做一次基因檢測？

林心情教授：第一類：更容易出現基因突變的人群。比如女性、不吸煙的亞洲人群。另外，不吸煙的女性鱗癌病人，指南也推薦檢測。我有位鱗癌病人，因為很像腺癌特征，懷疑有突變，結果果然測出來了。反過來，長期抽煙的男性，測了一次沒有突變或不是驅動基因，則不太必要反復測。

第二類：因技術限制測不出來的情況，特別是融合突變。常規DNA測序容易漏掉融合。如果病人沒測出EGFR等常見突變，其他也沒有，就要小心可能有融合。因為很多基因是互相排斥的，有EGFR就沒有其他。所以，如果檢測技術可靠卻沒測出基因，可以用不同方法或不同標本（如血液+組織）去驗證。

第三種需要反復測的情況：小標本。可能正好那塊沒有癌細胞或細胞太少，可以再取一次標本重新檢測。但如果用的是手術切下來的大標本，技術可靠測出來沒有，那基本上就是沒有。

問：目前KRAS G12C這個靶點都有哪些治療方案可以選擇？另外，針對G12D、G12V等其他突變，有哪些新的前沿進展？

林心情教授：KRAS以前難成藥，是因為結構特殊，很難找到藥物結合的位點。隨著新技術發展，現在可以找到錨定點，讓藥物結合上去，這就是KRAS G12C的治療策略。目前已有氟澤雷塞、格索雷塞等藥物，國外也有其他選擇。

除了G12C比較成熟，還有G12V、G12D、G13D等位點，目前還沒找到突破口。可以考慮用泛KRAS抑制劑，就是不管哪個位點，整體去抑制。但這樣做抑制的靶點越多，可能對人體正常功能的影響也越高，帶來較大的副作用，不夠精準，且還都處于臨床研究階段。

還有一種策略是：既然在KRAS這個位點上沒辦法，但一個基因都有上下游或者伴侶，那能不能在上游抑制、下游抑制，或者其他方面抑制。現在比較成熟的，就是針對KRAS G12C特殊位點的治療。

問：KRAS G12V突變患者，免疫表達5%，培美曲塞加K藥聯合用了兩年，后面慢慢拉長周期，已經用了27次。期間腦部和肺部的寡轉移都做了放療。目前肺部穩定在0.9cm。想了解要不要繼續把K藥做完？是繼續聯合培美還是單用免疫就可以？

林心情教授：這位患者因為PD-L1表達偏低（5%），所以用了化療聯合免疫方案。常規一般治療兩年，目的是為了牢固地重建抗腫瘤免疫。每個人可能有差別，但多數研究要求一年以上。

患者出現了寡轉移，已做局部處理。是否繼續全身治療？問題較復雜。我們無法判斷其他部位有沒有問題。處理了兩個病灶，不代表全身沒有其他病灶——這也是為什么切除后還要繼續全身治療。

建議按標準，能耐受就做到兩年。至于兩年后用單免疫還是化療加免疫？從保險角度，還是建議化療聯合免疫，因為已經打了這么久，耐受性應該不錯。很多患者實在無法耐受才用單免疫。但這位患者PD-L1偏低，單免疫獲益較弱，化療聯合更保險。

如果想進一步判斷，可以測血ctDNA或做PET-CT。如果腫瘤控制好、ctDNA陰性、PET-CT無高代謝，這時如果化療實在不耐受，可考慮單免疫，但用藥兩三個周期后一定要評估能否控制住。總而言之，具體情況還需要個體化判斷。

問：免疫治療一般是要打滿兩年嗎？打滿兩年之后，到底還要不要繼續打？如果不打，擔心疾病會進展；如果繼續打，又擔心效果不大或者沒有醫保的問題。

林心情教授：為什么要打兩年？目的是重建免疫。有人打一年甚至三個月也能重建，但我們不知道誰可以，所以一般按指南打到兩年。兩年后不打行不行？目前沒有研究能回答，醫生和病友都存有疑慮。

關鍵看兩點：第一，兩年時腫瘤控制得怎么樣；第二，免疫功能重建了沒有。如果腫瘤控制好、免疫也重建了，可以停。按指南，停掉后部分人會復發，到時再打回去就行。

如果兩年時腫瘤還沒完全控制好，可以適當延長。怎么判斷？可以做PET-CT看腫瘤活性，如果沒活性，說明控制得好，可以嘗試停。另外要看腫瘤負荷，病灶越大越容易反彈。還有一種在探索的方法：查血液里有沒有癌細胞，如果血液里沒有脫落細胞，全身檢查也控制得好，可以停。

問：RET融合的肺癌患者在臨床上有沒有特殊的特征？目前國內RET融合首選用什么治療方案？

林心情教授：這個靶點很少，大約1.2%。檢測方法特殊，通常需要用FISH或RNA才能找到RET。

這類患者比普通肺癌更年輕，很多在60歲以下，常見于不吸煙人群，低分化更多，惡性程度也更高。如果看到年輕、不吸煙、低分化的患者，尤其沒有常見基因突變時，要警惕是否存在RET融合。

我國每年約有1-2萬新發病例，發生率雖低但數量絕對不少。目前有針對RET的藥物，包括普拉替尼和塞普替尼，都已進入醫保，有該靶點的患者可以嘗試使用。

問：RET融合當前有相應的藥物了，不同藥物在副作用和療效上有什么區別？怎么選擇？

林心情教授：醫生選藥主要看三點：有沒有效、哪個更好、副作用如何。因為藥物要長期用，安全性很重要。

從現有數據來看，塞普替尼的療效似乎略優于普拉替尼，但目前尚無兩種藥物的頭對頭臨床研究數據支撐這一結論。不過，這兩種藥物的耐受性均表現較好。

塞普替尼客觀緩解率約80%多，普拉替尼約70%多；無進展生存期塞普替尼約22個月，普拉替尼也差不太多。另外，塞普替尼的IC50值偏低，普拉替尼耐藥后有時會用塞普替尼治療。

副作用方面兩者差不多，主要是皮膚、胃腸道、血液系統等靶向藥常見副作用。兩者對腦轉移都有效，其中塞普替尼的腦部數據可能更優。

總體來看，兩個藥差不多，都可以選擇。沒有哪個是100%有效，用藥前很難判斷誰更合適。

問：RET融合晚期肺癌多發骨轉移患者，靶向藥治療效果還不錯，但因為靶向藥很少，所以很怕耐藥。請問在什么情況下可以做局部的放療來延緩靶向藥的耐藥時間？

林心情教授：在全身治療穩定的前提下，局部治療可以提早介入。因為很多藥物對骨轉移效果不理想，如果已有明確骨轉移，可以考慮早點做局部治療。具體要看骨轉移的位置和數量：太多時很難放療，病灶較少時可以早點干預。

另一種策略是：治療一段時間后，重新評估骨轉移的控制情況。如果靶向藥對骨效果很好，就不必急著放療，因為放療有副作用，也會增加經濟負擔。

我認為局部治療對靶向患者意義很大。在全身控制良好的基礎上，如果骨轉移病灶適合放療、部位影響不大且數量較少，早點干預可以減少復發來源。

問：RET融合腦轉移患者，放療一次，在吃靶向藥。能不能去正規中醫那里拿中藥，吃點中藥能不能有助于延長耐藥？

林心情教授：中醫確實是中國的瑰寶，有它的作用和道理。用中醫治療腫瘤、改善副作用、提高療效，理論上是可以實現的。很多患者在正規治療之外會找中醫調理，提高免疫力或減輕副作用。

中醫能否延緩靶向藥耐藥？可能會有作用，但目前沒有明確的研究證實，也沒有哪個具體方劑能實現這個目的。中醫的扶正祛邪理念與靶向治療是相符的，可以作為輔助，比如減輕副作用。

不過要注意，中藥成分復雜，對靶向藥是正作用還是反作用，有很多不確定因素。選擇時一定要找有經驗的中醫醫生，因為每個醫生的用量和配伍差別很大。目前沒有明確的方劑能延緩耐藥，但以后可能會有，我們也期待這方面的研究能給患者帶來更多獲益。

問：患者用了卡鉑+白蛋白紫杉醇+替雷利珠單抗四個周期，腫瘤縮小了，現在考慮用單免。但有慢阻肺十幾年，肺功能FEV1指標是31.7%。PD-L1表達50%+，有肺門縱隔淋巴結轉移和鎖骨上轉移。想了解要不要做放療？做了放療會不會對肺部情況反而不獲益？

林心情教授：“肺病同治”是我們團隊較早提出的理念，強調把疾病當作整體來看待，只有整體控制好了，某個疾病才能控制好。

回到這位患者，還有很多信息需要掌握。第一，為什么停化療？停藥后單免疫能否維持住？PD-L1表達對治療策略很重要，如果是陰性，停化療要小心。第二，患者是早期、中期還是晚期？這影響后續局部治療。

患者PD-L1表達50%+，理論上可以單藥或聯合治療，聯合治療的客觀緩解率更高。目前階段可以停化療、單用免疫。更保險的做法是去掉鉑類，用培美曲塞聯合免疫維持一段時間。

關于放療：患者肺功能很差，是否放療有很大爭議。患者才打四個周期，腫瘤只是勉強控制一部分，且轉移部位較多，尤其有鎖骨上轉移。如果只放療肺門，鎖骨上怎么辦？兩個一起做更好，只做一個幫助有限，因為鎖骨上控制不好也會成為復發來源。

更重要的是，肺功能差的患者做放療，出現放射性肺毒性的概率很高。一旦出現肺毒性，免疫治療就要中斷，得不償失。免疫治療需要時間積累，如果因副作用中斷，對后續復發會帶來很大麻煩。所以放療要特別謹慎。

另外，培美曲塞可能引起疲勞。慢阻肺患者本來呼吸就困難，用藥后疲勞加重，長期使用要小心呼吸衰竭。如果患者肺功能確實很差，動不動就喘得厲害，那么根據PD-L1 50%+的情況，單獨用免疫治療可能會更好。

問：ROS1跟ALK有點像，很多藥可以共用。為什么它們的藥類似？現在ROS1的藥主要都有哪些可以選擇？

林心情教授：ROS1和ALK的藥物可以重疊使用，因為它們的結構非常相似。以前ROS1沒有專門藥物時，常用ALK的藥物，比如克唑替尼，它對ROS1、ALK和MET都有效。現在已有多個專門針對ROS1的新藥，除了指南批準的克唑替尼，還有恩曲替尼、他雷替尼等。

ROS1患者和ALK一樣，相對年輕、女性多見，沒有靶向治療時，患者預后較差，因為惡性度和侵襲度高。另外，ROS1是融合基因，不同的融合方式會導致預后和療效差異很大。拿到基因報告后要認真看是哪種融合，在中國最常見的是CD74和EZR，不同融合的預后有所不同。

另外，ROS1融合患者也容易發生腦轉移。克唑替尼對腦的保護效果較差，而恩曲替尼、他雷替尼等對腦轉移效果不錯。因此，目前大部分患者一開始就直接使用他雷替尼或恩曲替尼，這也是主要考慮之一。

問：32歲患者，四期肺腺癌，ROS1融合，用他雷替尼治療一年后出現腦轉移和肺部原發病灶進展，再次檢測發現MET擴增。改用恩曲替尼聯合賽沃替尼（特泊替尼）治療一個月后，腦部沒有明顯病灶了，但肺部進一步進展，胸水增多。明明有突變，為什么用了這個方案沒有效果？下一步有什么建議？

林心情教授：耐藥目前還沒有終極解決策略，它是不可避免的。耐藥主要有三種機制：一是原通路依然存在；二是出現旁路激活，如MET擴增；三是病理類型發生轉變。

為什么有基因突變但藥物無效？原因更復雜。可能是藥物通透性下降，比如藥物進不了腦子；也可能是代謝或表觀遺傳發生變化，目前還檢測不出來。基因沒變，但部分癌細胞已不再依賴它，基因檢測無法解釋。

回到這位患者，他有MET擴增，要看擴增比例。如果比例高，可以用MET抑制劑。若效果不好，可以換另一種MET抑制劑嘗試。MET藥物各有不同，可以換藥聯合試試。

如果都不行，就回到化療，化療聯合抗血管對部分靶向人群也有效。患者年輕、身體條件好，可以考慮做幾次化療。

另外，有條件的話可以重新活檢，看看病理類型是否轉變。如果變成小細胞或其他類型，單純靶向治療效果會差一些。

結束語

林心情教授最后總結道，每次和患者交流，都希望能把正能量和新的希望帶給大家。現在的治療條件比十年前好太多了，加上國家醫保的大力支持，大家有了更多的機會。希望每位患者都能保持好心情，回歸正常生活，把腫瘤當作像高血壓、糖尿病一樣的慢性病，實現帶瘤生存！

林心情 教授

主任醫師，博士，碩士生導師

廣州呼吸健康研究院

第二屆廣東實力中青年醫生

第九屆羊城好醫生

云南肺結節診療技術創新聯盟顧問

廣州抗癌協會腫瘤微環境專委會副主委

廣東省腫瘤康復學會肺腫瘤專業委員會副主委

廣東省精準醫學應用學會肺癌分會副主委兼秘書長

廣東省老年健康服務研究會腫瘤中西醫整合治療專委會副主委

廣東省肺栓塞和深靜脈血栓防治聯盟臨床專家委員會副主委

廣東省醫師協會腫瘤重癥專業委員會委員兼秘書

中國呼吸病學會肺癌協作組青年委員

中國肺癌防治聯盟青年委員

中國呼吸腫瘤協作組青年委員會委員

廣東省醫療行業協會肺部管理分會常委

廣州抗癌協會肺癌專業委員會常委

國家微創腫瘤微創治療產業技術創新戰略聯盟肺結節專業委員會委員

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