Natrue重磅：腦中風(fēng)有救了！維持小膠質(zhì)細(xì)胞修復(fù)功能，促進(jìn)中風(fēng)恢復(fù)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腦損傷后會(huì)有一個(gè)自發(fā)的大腦恢復(fù)機(jī)制以改善神經(jīng)功能缺損，然而，這種自發(fā)恢復(fù)具有短暫性，通常在短短數(shù)月內(nèi)就消退，使腦損傷（例如中風(fēng)）幸存者終身遭受神經(jīng)功能缺陷。小膠質(zhì)細(xì)胞在這個(gè)自發(fā)恢復(fù)過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用；然而，導(dǎo)致大腦自發(fā)恢復(fù)能力下降的細(xì)胞和分子機(jī)制，目前仍不清楚。

2026 年 5 月 13 日，東京科學(xué)大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Sustaining microglial reparative function enhances stroke recovery 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，大腦中的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞——在中風(fēng)數(shù)月后仍對(duì)神經(jīng)修復(fù)發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而靶向抑制轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子ZFP384能夠維持小膠質(zhì)細(xì)胞的修復(fù)功能，從而增強(qiáng)中風(fēng)后的恢復(fù)。

這項(xiàng)具有里程碑意義的研究不僅揭示了中風(fēng)后損害小膠質(zhì)細(xì)胞修復(fù)功能的轉(zhuǎn)錄抑制機(jī)制，還為旨在延長和增強(qiáng)神經(jīng)恢復(fù)的創(chuàng)新免疫療法奠定了基礎(chǔ)，并提出了基于反義寡核苷酸療法（ASO）的治療策略，為全球中風(fēng)幸存者開啟了改寫生命結(jié)局的新篇章。

腦損傷，尤其是卒中（Stroke，俗稱中風(fēng)），是全球?qū)е聡?yán)重殘疾的主要原因，并且會(huì)縮短健康預(yù)期壽命。

中風(fēng)會(huì)引發(fā)急性有害炎癥和腦腫脹，從而惡化患者預(yù)后。因此，大多數(shù)研究工作都集中在急性治療手段的開發(fā)以及中風(fēng)的預(yù)防上。當(dāng)中風(fēng)患者度過急性損傷期后，大腦炎癥在中風(fēng)發(fā)作約 1 周后消退，自發(fā)的大腦恢復(fù)機(jī)制會(huì)改善神經(jīng)功能缺損。康復(fù)治療是一種標(biāo)準(zhǔn)方法，用于促進(jìn)腦損傷后的恢復(fù)機(jī)制，并改善功能預(yù)后。然而，能夠促進(jìn)這些恢復(fù)過程的治療藥物尚未研發(fā)出來。

在中風(fēng)的人類患者和動(dòng)物模型中，腦損傷后幾個(gè)月內(nèi)，自發(fā)恢復(fù)過程通常會(huì)消失。然而，削弱腦細(xì)胞修復(fù)功能的細(xì)胞和分子機(jī)制仍有待闡明。如果大腦恢復(fù)不完全，殘留的神經(jīng)功能缺損會(huì)導(dǎo)致永久性的不良后果，并對(duì)患者的一生造成影響。

因此，目前存在一個(gè)尚未滿足的需求——確定能夠延長大腦細(xì)胞修復(fù)功能的治療靶點(diǎn)，以實(shí)現(xiàn)可持續(xù)的大腦恢復(fù)。

近期的研究揭示了大腦髓系細(xì)胞的異質(zhì)性，這些細(xì)胞對(duì)于維持大腦穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，并且能夠迅速對(duì)各種大腦壓力作出響應(yīng)。嚴(yán)重的腦組織損傷（例如中風(fēng)）會(huì)激活這些髓系細(xì)胞，引發(fā)炎癥并加劇腦損傷。

中風(fēng)發(fā)作后不久，小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglia）會(huì)迅速被激活，從而引發(fā)炎癥。然而，在一周之內(nèi)，它們就會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樵谘装Y消退和神經(jīng)修復(fù)中發(fā)揮多方面作用，并有助于中風(fēng)后的恢復(fù)。

IGF1是小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有代表性的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進(jìn)突觸生成和髓鞘再生。IGF1 通過作用于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞來發(fā)揮其神經(jīng)營養(yǎng)作用，從而調(diào)控突觸可塑性，并促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的髓鞘再生，因此，IGF1 在促進(jìn)腦損傷后的功能恢復(fù)方面具有關(guān)鍵作用。除了 IGF1，修復(fù)性小膠質(zhì)細(xì)胞還會(huì)產(chǎn)生 SPP1、NENF、GDF 和 FGF 等神經(jīng)營養(yǎng)因子，這些因子也可能有助于腦損傷后的神經(jīng)修復(fù)。鑒于其持續(xù)的修復(fù)特性，IGF1 的生成可作為小膠質(zhì)細(xì)胞修復(fù)表型的可靠標(biāo)志。

之前有研究顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞的耗竭會(huì)加重中風(fēng)后的神經(jīng)元損傷。然而，還有研究表明，脂滴堆積的衰老的小膠質(zhì)細(xì)胞具有有害作用。因此，哪一種小膠質(zhì)細(xì)胞群對(duì)于中風(fēng)后的恢復(fù)至關(guān)重要，仍有待確定，而澄清這一問題，對(duì)于識(shí)別大腦疾病的可操作治療靶點(diǎn)十分重要。

迄今為止，修復(fù)性腦細(xì)胞的細(xì)胞命運(yùn)一直難以捉摸。髓系細(xì)胞的修復(fù)功能減弱后，它們可能會(huì)通過細(xì)胞凋亡或遷移從受損的大腦中消失；也有可能留在受傷的大腦中成為失去修復(fù)功能的失常細(xì)胞。或者成為記憶髓系細(xì)胞，在這種情況下，其基因表達(dá)譜與穩(wěn)態(tài)髓系細(xì)胞的相似。

近期的實(shí)驗(yàn)和臨床技術(shù)的新手段，例如全面基因表達(dá)分析和寡核苷酸治療，使得對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞功能的研究和調(diào)控成為可能。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探究了修復(fù)性小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞命運(yùn)，以促進(jìn)開發(fā)延長其在中風(fēng)恢復(fù)過程中有益作用的療法。

研究團(tuán)隊(duì)通過細(xì)胞命運(yùn)分析表明，中風(fēng)后修復(fù)性小膠質(zhì)細(xì)胞即使失去了有益功能，仍會(huì)在大腦內(nèi)持續(xù)存在，在這些細(xì)胞中，ZFP384被確認(rèn)為一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，它會(huì)降低與恢復(fù)期相關(guān)的基因的表達(dá)，使小膠質(zhì)細(xì)胞功能失調(diào)，喪失其修復(fù)功能。從機(jī)制上來說，ZFP384減弱了YY1介導(dǎo)的染色質(zhì)相互作用，這種相互作用對(duì)于誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞中這些修復(fù)基因的表達(dá)是必需的。

靶向 Zfp384 的反義寡核苷酸（ASO）能夠維持小膠質(zhì)細(xì)胞廣泛的神經(jīng)修復(fù)作用，并增強(qiáng)缺血性中風(fēng)后的恢復(fù)，即使是在中風(fēng)的慢性期也是如此。更重要的，ASO 的治療不僅實(shí)現(xiàn)了分子層面的恢復(fù)，還實(shí)現(xiàn)了行為層面的恢復(fù)，接受治療的缺血性中風(fēng)小鼠模型表現(xiàn)出感覺運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知能力的改善。

因此，能夠防止修復(fù)性免疫喪失（即免疫細(xì)胞有益的修復(fù)功能喪失）的療法，可以延長大腦功能恢復(fù)的時(shí)間。

這昂研究的意義不僅限于中風(fēng)后的康復(fù)，還表明類似的調(diào)控機(jī)制可能在其他涉及小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的神經(jīng)退行性疾病或創(chuàng)傷性腦損傷中發(fā)揮作用。未來的研究可以拓展這些發(fā)現(xiàn)，探索更廣泛的應(yīng)用，有望徹底改變我們對(duì)慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中免疫調(diào)控的認(rèn)知。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10480-0