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      科學界神雕俠侶,“吵”出一款世界級新藥

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      經濟觀察報 記者 張鈴

      每天早晨7點,丈夫李文輝開車,妻子隋建華坐副駕,從家中出發去上班。十幾年里,在這趟約半小時的車程中,他們幾乎只做一件事——“吵架”。

      在中國科學界,他們是一對有名的科學家夫妻。

      李文輝,病毒學家,北京生命科學研究所(下稱“北生所”)研究員、華輝安健聯合創始人。隋建華,抗體工程專家,北生所生物制品中心和抗體中心原主任、華輝安健聯合創始人、董事長。

      20多年前,博士畢業后不久,他們就開始了密切的科學合作。在波士頓和北京,李文輝先后在世界上首先發現了SARS病毒受體和乙肝病毒受體,隋建華則先后在世界上首先設計出SARS病毒人源抗體和靶向乙肝病毒的抗體藥物。新冠疫情期間,他們還一起研發過一款廣譜抗新冠藥物。

      SARS病毒很快就發生了突變并得以控制,那個抗體沒有被繼續開發;在他們開發的新冠藥物上市前夕,新冠疫情結束了大流行;不過,在面對至今依然缺乏藥物的最嚴重的病毒性肝炎乙肝合并丁肝時,他們最終拿出了一個重量級的作品。2026年1月,全球病毒性肝炎領域第一款單抗藥物立貝韋塔單抗注射液(下稱“立貝韋塔”)獲批上市。

      作為立貝韋塔的共同發明人,李文輝和隋建華的故事從30多年前就開始了。1989年,他們同年考入蘭州大學,李文輝在預防醫學系,隋建華在臨床醫學系。碩士畢業后,隋建華先到了協和讀博,一年后李文輝也去了協和。2000年,隋建華又先一年到了哈佛做博士后。在哈佛工作多年后,他們又先后回國到北生所工作,并一起成立創新藥公司華輝安健。

      在校園里,在哈佛和北生所的實驗室里,在那些連接住處和實驗室的道路上,外界的喧囂、高大上的名頭都不存在,存在的只有彼此,和他們感興趣的科學世界。

      科研二重奏

      2000年、2001年,隋建華和李文輝先后赴美,在哈佛大學醫學院從事博士后研究,隋建華主要做重要感染性疾病、惡性腫瘤及自身免疫疾病相關的抗體藥物研發,李文輝主要研究重要病毒感染的分子機制和防治。

      在哈佛大學,李文輝原本主要做艾滋病研究。2003年,SARS病毒出現,很快被確認為冠狀病毒,李文輝和導師商量,想做些貢獻,把它搞清楚。在病毒學領域,受體研究是重要的出發點,也是制高點,因為首先需要知道病毒是怎么感染人的。幾個月后,李文輝在全球首先發現了SARS病毒的受體ACE2。

      巧合的是,隋建華當時所在的實驗室,正是全球少數幾個做病毒抗體研究的實驗室之一,而且和李文輝所在的實驗室就在同一棟樓的上下層。在李文輝發現SARS病毒受體后,隋建華實驗室緊跟著開展抗體研究,很快,隋建華成為全世界第一個做出SARS病毒人源抗體的科學家。

      在哈佛大學期間,夫妻倆還沒有孩子,除了工作,幾乎沒有別的活動。從家到實驗室不到一公里,他們一起步行上下班。住得最近的時候,走兩分鐘就能到實驗室。有一段時間,他們會每天徒步穿行波士頓Charles River大橋,橋上是思索著的人,橋下是粼粼的波光。

      2007年,李文輝決定離開原本進展順利的艾滋病病毒研究領域,轉向他認為更重要、疾病人群更多的乙肝病毒研究。在美國,乙肝不在疾病譜的前端,支持基金很少,他決定回到有龐大患者群體的中國,到可以自主決定科研選題、不用為經費發愁的北生所展開研究。

      隋建華暫時留在了美國,他們的孩子才出生幾個月,更重要的是,她在哈佛還有一些重要課題沒做完,不能中途撂挑子。

      在哈佛,從SARS病毒抗體出發,隋建華繼續著病毒抗體的研究。2009年,H1N1流感病毒大流行,世界衛生組織的數據顯示,這次大流感在世界范圍內的蔓延持續了一年多,出現疫情的國家和地區逾200個,造成超1.8萬人死亡。那年,隋建華在全球發現了第一個流感中和抗體,那是個針對高度變異流感病毒的廣譜中和抗體及抗原表位,有可能解決16個流感亞型中10個亞型的問題。那是個開創性的工作,對于此后的流感病毒基礎研究、抗病毒治療和疫苗研發都有深遠意義。

      同一時期,李文輝正在北生所的實驗室艱難推進著乙肝病毒受體研究。受體是病毒入侵的第一道門,只有找到這個受體,才能了解乙肝感染機制,從而開發更有效的治療藥物。40多年來,無數科學家致力于此,但都無功而返。

      2012年初,在李文輝離答案越來越近的那段時間,隋建華回國參與籌建北生所生物制品中心和抗體中心并擔任主任。在哈佛,隋建華的老板想盡辦法留她,給她加薪、給她更多機會,甚至許諾她可以暫時回國工作。隋建華下定了決心,在把手頭工作都處理完后,她給老板寫了一封長信,然后登上了回國的航班。

      2012年11月,經過將近6年研究,李文輝在世界上首次找到乙肝病毒受體,這是一個困擾了人類數十年的難題。兩年后,后來成為立貝韋塔的抗體分子被隋建華鎖定了。

      隋建華用門和盾來類比病毒受體和抗體的關系。病毒要想感染人體,必須通過一道門,這道門就是受體。病毒入侵時,會帶著各種武器,有刀,有矛,要阻擋它們,就必須在門前擺好堅硬的盾,讓病毒的武器變鈍、斷掉,這個盾就是抗體。在李文輝找到門之后,隋建華立即開始建立篩選系統,去尋找那個可能的盾。

      兩條河流交匯

      有一年,李文輝到夫妻倆共同的母校蘭州大學參加校慶活動,給隋建華帶回一個白色紀念保溫杯,她特別喜歡,放在辦公室用,還網購了兩個同款保溫杯放家里用。

      三十多年前,這對科學上的靈魂伴侶就是在蘭州大學相識的。本科時,他們還沒認識,只有隋建華聽說過李文輝這個學霸的名字。讀研時,兩人的共同好友走到一起,他們也因此相識。研究生畢業那年暑假,他們結婚了。

      異地、異國那幾年,他們寫過很多信。信在路上花一周時間郵寄到對方城市,收到后再回信。讀博時,隋建華聽到過一堂很好的生化課,激動地在信里告訴李文輝自己今天學到了什么,李文輝就在回信時和妻子討論那些知識點。

      和很多科學家夫妻不同,李文輝和隋建華是真正的黃金搭檔,不僅有相同科學品味,并且研究同一領域,而且是能夠緊密合作的上下游關系。

      李文輝是病毒學家,主要做機制研究,隋建華是抗體工程專家,更擅長如何把機制類的東西做成產品,立貝韋塔就是這種合作的成果。比如,當李文輝發現一個受體,隋建華就知道如何最有效地來干預這種受體。做藥時,隋建華也會從應用角度去看科學層面哪些做得還不夠,盡可能減少研發后期的不確定性。“我倆幾乎是無縫銜接的,我今天知道的事情,她明天就可以做轉化。”李文輝說。

      其實,能夠做到這一點完全是巧合,從學生時代開始,兩人就從沒為對方該做什么研究而計劃過。

      讀博時,隋建華原本考的是心血管博士,她考了第一名,但報考的導師說她個子小,將來勝任不了總住院醫師期間的高強度工作,沒有錄取她。這份偏見讓她陰差陽錯去了血研所,師從著名血液病學專家、中國血液病重點實驗室奠基人宋增璇。

      宋增璇是20世紀80年代初國家第一批公派留學人員。回國后,為了解決一些血液病問題,在發現一個現象時,她總是要想辦法找到其機理,并為此專門學習各種新的科研技術,是最早和德國專家建立合作并研究抗體工程的中國科學家。讀博期間,在宋增璇的指引下,隋建華也開始研究抗體。博士第一年,隋建華在協和基礎所學基礎課時,用書信和老師交流,宋增璇在信中送給她一句話:“科研是一條艱辛的路,但其中樂趣是一切其它享受都不能替代的。”

      去美國做博士后研究時,李文輝最初選擇的也不是哈佛大學。2000年,隋建華到哈佛醫學院著名的丹娜法伯癌癥研究所做博士后,從事與基因工程抗體相關的研究。第二年,李文輝也赴美留學,他申請了賓夕法尼亞大學,馬上就要出發了。一個周末,隋建華和往常一樣在實驗室工作,吃飯時,隔壁實驗室的教授邁克·法贊和她聊課題時問起來:“你的丈夫在哪里?”隋建華回答后,對方說:“你這么優秀,你丈夫一定不錯,讓他來我這吧。”

      就這樣,夫妻倆的科研之路開始接軌。

      爭與不爭

      李文輝身體敦實,一看就是舒朗的西北人。隋建華身形嬌小,留著齊耳短發,看起來像個鄰家大學生。他們都愛笑,說到興奮的話題時,都會發出爽朗的笑聲。

      了解李文輝和隋建華的人會知道,他們性格互補,但是經常“吵架”,更準確地說,是與科學有關的爭論。

      爭論可以發生在任何地方,辦公室、書房、實驗室、馬路邊、飯桌上、汽車里……沒有誰會妥協,也沒有誰會求和,直到一方說服另一方為止。如果有更重要的事情來了,他們會隨時暫停爭論,下次繼續。有時爭論相持不下,兩人都會靜下來,過一會兒,總有人先開口:“你想吃啥飯?”

      在這種爭論發生著的歲月里,重大科學成果一個個被發現了。

      2015年,李文輝、隋建華和北生所另外兩位同事聯合創立華輝安健。這家以夫妻倆名字命名的創新藥公司,承載著他們共同的科學夢想:治愈更多肝病患者。

      創立公司后,李文輝主要負責基礎科學發現,日常依然在北生所的實驗室里工作,公司團隊的運營、管理和新藥臨床試驗等工作由隋建華負責。上班路上,他們會聊聊公司事務,常見的對話模式是這樣的:李文輝提問,隋建華回答,李文輝追問,隋建華再絞盡腦汁回答,一個又一個回合。

      李文輝的思維是批判式的,他不輕易相信別人說的結論性語言。比如,聊臨床試驗進展時,隋建華提到一個最新臨床試驗設計,告訴他公司準備如何做。李文輝沒有參加所有的討論會議,聽完結論性決定后總是充滿懷疑。

      “我說了123是不夠的,要說456,甚至他還要問:為什么團隊沒想到789?”隋建華說。

      其實,他們的爭論從不為了爭輸贏、論對錯,更像一種對雙方思維的互相梳理。他們把相互的質疑當成促進成長的力量:“有人挑戰總是一個好事兒。”

      在家里,兒子也常見到他們在飯桌上你一句我一句,互不相讓。小時候,他一度很緊張,以為爸爸媽媽在拌嘴。長大后他才知道,辯論發生時,父母就進入了另一個世界,那是屬于科學問題的世界。

      在李文輝的學生、華輝安健的員工祁永和眼中,李文輝和隋建華很像,都很純粹、樸素。不同的是,隋建華性格直爽,風風火火,快人快語,李文輝則是內心澎湃,表面平靜如水。

      十多年前,隋建華回國參與籌建的北生所生物制品中心和抗體中心擔負著一個重任——支持北生所從基礎研究領域延伸到應用領域的探索,她從招學生、招技術員開始,一步步把做抗體的一套技術平臺搭建起來。祁永和曾作為技術員參與隋建華實驗室抗體文庫的建設,他記得,在科學問題上,隋建華特別摳細節,細到會關注每種溶液的生產廠家、溶液是不是去離子的、做實驗時這種溶液該用3微升還是4微升……

      從2008年進入李文輝實驗室工作開始,祁永和幾乎沒見李文輝休息過一天。即使是周末和假期,李文輝也都會去實驗室,下午五點多回家陪家人吃晚餐,晚上又返回實驗室,直到夜里十點后離開。有一年,李文輝邀請他到家里過年,除夕的下午,他敲開李文輝家門,被眼前的場景怔住了——老人在客廳包餃子,李文輝在臥室對著電腦工作。

      純粹的科學家

      當把所有目光都放在科學問題上時,科學家常常不容易看到其他東西,李文輝和隋建華都是這樣。他們的學生和員工都知道,李文輝似乎總是穿著那一兩套看起來一樣的衣服,隋建華常年留著超短發,衣服樣式也十分簡約。

      除了科學上的爭論,幾乎沒有生活上的瑣事能讓他們有矛盾,廚房是個例外。

      科研之余,李文輝會進廚房,這是他最愛做的家務,卻是隋建華最怕的事情。“那是真正的‘炸廚房’。”隋建華說,文輝是個很有創意的科學家,做飯時也是這樣,他做的飯菜總有人們永遠想不到的搭配,有時候一鍋湯,甜的、酸的、咸的都混雜在一起。她能勉強接受這些奇奇怪怪的口味,但無法接受發揮創意后雞飛狗跳的現場。等她再進廚房時,鍋碗瓢盆到處都是,她需要花比自己做飯更多的時間收拾殘局。

      2012年,隋建華回國前后,正值北生所的多事之秋,由于經費不足,短時間內有十幾位科學家跳槽。對于這些紛雜往事,隋建華當時毫不知情,她只知道李文輝在那里,而且所長王曉東也歡迎她。

      “我們不八卦到什么程度?李老師回國后一段時間一直沒買房,他曾經要買的那套房子,后來升值了好多,他甚至不知道那里是孩子將來上學要用的地方,后來孩子上學只能去那個小區租房子。去食堂吃飯時,同事們互相交流買房話題,他完全不知情。”隋建華笑著調侃丈夫。

      夫妻倆作為海淀家長,是少有的不“雞娃”的爹媽。從小,兒子只用去自己想去的興趣班,任何事父母都會和他商量著來,一切以他意愿為主。幸運的是,兒子很自律,在學習上和生活上都能自己處理得很好。有一次,隋建華因為照顧孩子的時間太少,對兒子說了一聲“抱歉”,兒子回答她“沒事兒”。高中時,兒子已經學習了大學生物學課本,他慢慢開始加入父母的飯桌爭論活動,一家人經常在飯桌上討論生物學問題。

      隋建華說,一家三口中,兒子學習能力強、兼具父母所長,自己和李文輝的聰明則不太一樣。李文輝善于琢磨和長期記憶,書讀得很慢,會把知識抽象出來整合進自己的知識體系里,合上書后就可以從自己的知識體系里調用,嚴謹、邏輯性強。她擅長快速處理和短期記憶,看一遍書,知識一字一句就都進了腦子里,能像復刻機一樣寫出來和快速連接起來。考博時,他們一起復習,三大本好幾百頁的厚磚頭,隋建華看完一整本了,李文輝才看到幾十頁呢。“經常是他在勤勤懇懇在讀書,我已經呼呼大睡了。”隋建華笑了起來。

      他們一個理性,一個感性。李文輝喜歡騎車、聽音樂和散步,讀書只讀人文歷史及科技類的書。隋建華喜歡讀文學、寫日記,小時候想當作家,最欣賞浪漫主義文學代表作家雨果。大學時,她讀了很多名人傳記,被偉人們的經歷感染后決定考博,李文輝只覺得這些都是“雞湯”。

      這種性格上的差異,也許和兩人家鄉迥異的風土有關。李文輝是甘肅蘭州人,隋建華是山東膠東人,少年時代,他們一個在黃土高原漫游,一個在海邊漁村遠望,一個背靠大山,一個面朝大海。

      很多年后,兩個不同的人最終走向了同一條道路——科學。

      (本報實習記者田韞莘對此文亦有貢獻)

      (作者 張鈴)

      免責聲明:本文觀點僅代表作者本人,供參考、交流,不構成任何建議。


      張鈴

      大健康新聞部記者 關注健康領域大公司、大醫生、重要事件、人物。郵箱:zhangling@eeo.com.cn

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