Nature：自閉癥核心癥狀的“罪魁禍首”找到了！X染色體上的一個長鏈非編碼基因

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

自閉癥譜系障礙（ASD）是一類復雜的神經(jīng)發(fā)育障礙（NDD），其核心特征為社交溝通缺陷、刻板重復行為以及感覺處理差異，ASD 在男性中的發(fā)病率是女性的四倍。

長期以來，科學家們一直在尋找導致 ASD 核心特征的特定遺傳因素。目前用于 ASD 基因檢測的基因或拷貝數(shù)變異約有 100 種，已確定的基因均為蛋白質(zhì)編碼基因，但是，其相關(guān)表型通常不僅限于 ASD 所表現(xiàn)的社會行為特征，還常伴隨認知/醫(yī)學復雜性及注意力缺陷多動障礙（ADHD）等。

2026 年 5 月 13 日，加拿大多倫多病童醫(yī)院的研究人員在國際頂尖學術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：An X-linked long non-coding RNA, PTCHD1-AS, and the core features of autism 的研究論文。

該研究首次明確了一個位于X 染色體上的長鏈非編碼 RNA——PTCHD1-AS，是驅(qū)動 ASD 核心行為特征的關(guān)鍵基因。揭示了 PTCHD1-AS 通過引起大腦紋狀體的分子及神經(jīng)環(huán)路水平的失調(diào)，在 ASD 病因?qū)W中發(fā)揮作用，為理解 ASD 的生物學基礎(chǔ)打開了新的大門。

人類遺傳學線索

在這項最新研究中，研究團隊對 9349 名 ASD 患者和 8332 名健康對照者進行了全基因組測序分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有 27 名男性 ASD 患者存在X 染色體微缺失，該缺失涉及長鏈非編碼 RNA——PTCHD1-AS，攜帶這種微缺失的個體，ASD 患病風險是對照組的 2.56 倍。

更深入的分析發(fā)現(xiàn)，這些 PTCHD1-AS 缺失的 ASD 患者，其臨床表現(xiàn)有一個突出特點：他們主要表現(xiàn)出 ASD 的核心社交和行為癥狀，而伴有智力障礙、發(fā)育遲緩或注意力缺陷多動障礙（ADHD）等共病的比例相對較低。這提示了，PTCHD1-AS可能與“純粹”的自閉癥核心表型關(guān)系更為密切。

動物模型驗證

為了直接驗證 PTCHD1-AS 的功能，研究團隊構(gòu)建了兩種敲除該基因的小鼠模型。

這些基因敲除的雄性小鼠表現(xiàn)出了一系列與人類 ASD 高度相似的行為缺陷——

• 社交障礙： 在社交互動測試中，正常小鼠會明顯偏好與同類小鼠（而非無生命物體）互動。但基因敲除小鼠則對無生命物體和同類小鼠的興趣沒有差別，表現(xiàn)出社交興趣減退。

• 溝通異常： 在求偶情境下，正常雄性小鼠會發(fā)出大量超聲波進行交流。而基因敲除小鼠發(fā)出的“語音”音節(jié)更少、頻率和強度都更低，表明其社交溝通能力受損。

• 重復刻板行為： 基因敲除小鼠花在自我理毛（一種重復行為）上的時間顯著多于正常小鼠。

重要的是，這些基因敲除小鼠在復雜學習、記憶任務(wù)以及運動功能測試中表現(xiàn)正常，它們的大腦海馬體（負責學習和記憶的關(guān)鍵腦區(qū)）突觸功能也未受影響。這完美印證了在人類 ASD 患者的觀察：PTCHD1-AS缺失主要影響社交行為，而不一定損害整體認知能力。

機制探索：問題出在大腦紋狀體

那么，這個長鏈非編碼基因究竟是如何工作的呢？

研究團隊發(fā)現(xiàn)，PTCHD1-AS 在小鼠出生后，持續(xù)在一個叫做背側(cè)紋狀體（dorsal striatum）的腦區(qū)表達，該腦區(qū)富含 GABA 能神經(jīng)元，與行為控制和習慣形成有關(guān)，此前已被認為與 ASD 患者的重復行為等癥狀相關(guān)。

通過多組學分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)，敲除 PTCHD1-AS 基因后，小鼠紋狀體中的少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元都發(fā)生了轉(zhuǎn)錄組水平的改變，影響了髓鞘形成和突觸可塑性。在分子層面，這導致了常規(guī)蛋白激酶 C（cPKC）亞型的減少，并改變了紋狀體的突觸可塑性（包括長時程增強和抑制）。簡單來說，這個基因的缺失，擾亂了大腦紋狀體神經(jīng)環(huán)路的正常信號轉(zhuǎn)導和調(diào)控，從而導致了自閉癥樣行為異常。

這項研究還有一個重要意義，它澄清了一個長期存在的困惑。PTCHD1-AS 緊鄰另一個名為PTCHD1的蛋白質(zhì)編碼基因，后者已知與更廣泛的神經(jīng)發(fā)育障礙（常伴有智力障礙）有關(guān)。

該研究通過實驗證明，破壞 PTCHD1-AS 并不會影響 PTCHD1 的表達。這意味著，PTCHD1-AS 是一個獨立發(fā)揮作用的 ASD 風險基因，其功能更特異性地指向了 ASD 的核心行為維度。

總的來說，這項研究首次將一種長鏈非編碼 RNAPTCHD1-AS與 ASD 的核心特征直接、特異性地聯(lián)系起來。它幫助我們更清晰地理解 ASD 的遺傳架構(gòu)：有些基因可能導致包括智力障礙在內(nèi)的廣泛問題，而像 PTCHD1-AS 這樣的基因，則可能更專門地“塑造”了 ASD 特有的社交和行為模式。

這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對 ASD 生物學本質(zhì)的認識，也為未來開發(fā)更具針對性的診斷方法和治療策略提供了潛在新靶點。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10515-6