上海
唐氏綜合征是智力障礙最常見的遺傳病因，它由患者多出的一條21號染色體所致，因此也被稱作“21三體綜合征”。除了智力障礙，超過90%的患者成年后會發展出阿爾茨海默病。威斯康星大學的神經學家André Sousa教授指出，“過去已經有研究發現，唐氏綜合征患者在20歲左右會出現神經炎癥，這可能導致了神經元死亡和退行性變化。”
但在近日的《科學》雜志上，Sousa教授和同事進一步發現，唐氏綜合征患者在大腦發育階段，就已經出現了非常明顯的神經炎癥和神經退行性變的跡象。這一過程最早可追溯到3歲之前，并涉及廣泛的基因失調。除此之外，研究團隊還系統描繪了唐氏綜合征嬰兒出生3年內大腦前額葉皮層的分子圖譜，揭示了未曾發現的早期病理變化。
直覺上，人們可能會認為唐氏綜合征的病理只是源于21號染色體上多出的一條拷貝，即所謂的“基因劑量效應”。然而，新研究發現真實情況遠比這復雜得多。研究人員分別收集了5名患兒和5名對照健康嬰兒前額葉皮層的死后捐贈樣本。隨后他們對樣本進行了單細胞核測序，研究共分析了超過22萬個細胞核的基因表達和染色質可及性，用于判斷基因的開放狀態。
結果顯示，唐氏綜合征大腦中存在廣泛的染色質和基因表達失調，且這種失調不僅限于21號染色體，而是波及到其他區域。例如在某些細胞類型中，19號染色體的染色質開放性和轉錄活性增加程度甚至超過了21號染色體。這說明，額外的21號染色體通過復雜的調控網絡，引發了更深的連鎖反應，而非簡單的劑量效應。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
前額葉皮層是大腦負責高級認知和工作記憶的核心區域。研究發現，唐氏綜合征嬰兒的興奮性神經元數量會異常增加，但與此同時，這些神經元卻處于嚴重的代謝應激狀態。神經元與線粒體功能、氧化磷酸化和活性氧相關的基因表達顯著上調，而突觸相關基因則大幅下調。
此外，這些神經元表現出凋亡途徑的激活，促凋亡因子表達增加。這意味著，在出生后，大腦突觸形成和神經回路建立的關鍵窗口期，唐氏綜合征嬰兒的興奮性神經元不僅能量代謝崩潰，還在發生自我凋亡。
除了神經元，大腦中的膠質細胞也會產生異常。例如，研究者發現少突膠質細胞會產生嚴重的分化障礙。分析發現，唐氏綜合征嬰兒的少突膠質細胞前體細胞似乎“卡”在了不成熟階段，難以分化為成熟的、能形成髓鞘的細胞。
圖片來源：123RF
綜合來看，在唐氏綜合征嬰兒出生3年內的前額葉皮層中，已經可以檢測到6種神經退行性變化標志，包括代謝功能障礙、氧化應激、突觸丟失、神經炎癥、蛋白質穩態失衡和細胞死亡途徑激活。這些通常與阿爾茨海默病等老年性癡呆相關的分子特征，在唐氏綜合征患兒的大腦中提前了幾十年出現。
研究人員指出，對唐氏綜合征患者來說，神經退行性變過程并非等到成年以后才啟動，而是在出生后早期發育階段就已經悄然進行。神經發育缺陷與神經退行性改變可能相互交織，并共同加劇。這提示，針對唐氏綜合征的干預策略可能需要從早期階段就開始，而非等到認知功能明顯下降之后。
參考資料：
[1] Molecular and cellular processes disrupted in the early postnatal Down syndrome prefrontal cortex. Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea1549
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