疫苗前沿 | 將腫瘤“改造”成疫苗！華南理工大學朱偉等團隊開發新技術：利用癌細胞自身完整抗原，制備可對抗異質性的個體化/通用型疫苗

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腫瘤異質性因其在環境因素應激下表達獨特且難以識別的免疫原性蛋白，對腫瘤治療構成重大挑戰。基于細胞的疫苗因其廣泛的抗原譜，特別是包含腫瘤特異性抗原，在預防和治療異質性腫瘤方面展現出巨大潛力。然而，疫苗制備過程中的抗原丟失以及免疫激活不足，仍是其臨床應用面臨的關鍵難題 。

202 6 年 4 月 6 日， 華南理工大學朱偉，北京化工大學郭劍和墨西哥大學C. Jeffrey Brinker共同 通訊在PNAS在線發表題為“Oocyte-inspired universal whole-cell vaccines against tumor heterogeneity”的研究論文。 該研究開發了具有可調機械特性的仿生全腫瘤細胞疫苗，該疫苗能夠完整保留全細胞免疫原性蛋白譜。

仿生外殼優化了細胞力學特性，以促進吞噬作用和抗原加工；而冷凍滅活策略性地破壞了細胞內結構，從而提升了抗原呈遞效率。該仿生疫苗能有效保留患者特異性抗原譜，從而能夠產生針對個體化治療的定制化免疫應答。基于所保留的全細胞抗原庫， 作者 進一步利用在微環境選擇壓力下形成的異質性腫瘤細胞開發了通用型疫苗。這些疫苗展現出針對腫瘤異質性的多價效力，在治療和預防應用方面均具有巨大潛力。

腫瘤異質性表現為多樣的基因型和表型特征，其通過引發不同的生物學行為以及獨特或罕見抗原的表達，成為有效癌癥治療的主要障礙。腫瘤抗原，包括腫瘤特異性抗原（TSAs）、腫瘤相關抗原（TAAs）和譜系特異性抗原（LSAs），具有腫瘤特異性、高豐度、強免疫原性以及在患者間保守表達的特點，是免疫療法中極具吸引力的靶點。通過保留廣泛且多樣的抗原譜系，涵蓋特征明確和特征不明確的抗原，無論是突變的TSAs（新抗原）還是未突變但異常表達的TSAs（aeTSAs，在腫瘤間保守），均已展現出抗腫瘤免疫原性，并為開發通用型腫瘤疫苗帶來了希望。在異質性或特定細胞群體中保存腫瘤抗原，是維持基于細胞的疫苗免疫學功效的關鍵。

基于細胞的疫苗包含廣泛的抗原譜系，因此在預防和治療異質性疾病方面具有巨大潛力。含有全細胞抗原的活細胞疫苗提供了廣泛的抗原覆蓋，但也帶來了潛在的致瘤風險。為消除致瘤潛能，滅活（包括冷凍滅活、熱休克和輻照）是制備基于細胞的疫苗的關鍵步驟。熱休克和輻照等滅活方法常導致抗原蛋白變性，從而削弱免疫原性完整性，并可能損害疫苗的整體效力。冷凍滅活提供了一種高效的物理方法，能夠保持抗原完整性，維持天然免疫原性。然而，凍融過程中冰晶誘導的機械應力會嚴重破壞細胞結構，導致免疫原性抗原大量損失，降低疫苗效力。調控基于細胞的疫苗的機械性能，可增強其對環境因素應激的抵抗力，從而保存并最大化免疫原性抗原庫的益處，最終有助于腫瘤的預防和治療。

仿生細胞的構建 （圖片源自 PNAS ）

在自然界中，哺乳動物卵母細胞被細胞外透明帶屏障包圍，該屏障可抵御機械應力并維持細胞完整性，尤其是在凍融過程中。具有透明帶的卵母細胞的彈性模量比缺乏透明帶的卵母細胞高出近兩個數量級（2.60 kPa 對比 0.03 kPa）。透明帶呈現為多層糖蛋白網絡，其致密度和排列方式可變，同時承擔了大部分機械負荷，并作為粘彈性能量耗散的主要來源。因此，受透明帶啟發的仿生結構在解決基于細胞的疫苗中抗原保存問題方面具有獨特優勢和巨大潛力。

此外，機械性能在調控免疫應答中起著至關重要的作用。巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs）具備機械敏感能力，能夠檢測并將機械刺激轉化為生化信號，激活細胞內信號級聯反應，并調節關鍵的免疫功能。與在較軟基質（2 kPa）上培養的DCs相比，在較硬基質（50 kPa）上培養的DCs表現出更強的促炎表型，以及促進適應性免疫應答的增強能力，從而導致免疫介導的組織損傷加劇。因此，調控細胞機械性能在改善疫苗平臺方面具有巨大潛力，從而促進強勁且持久的免疫原性應答。

在本研究中，受卵母細胞透明帶結構的啟發，作者開發了具有機械可調細胞外殼的仿生全腫瘤細胞疫苗。作者假設仿生外殼可以保存全細胞的免疫原性蛋白，從而維持多樣的抗原庫，并最終增強疫苗效力。此外，通過多樣化的外殼設計，可以精細調控仿生細胞的機械性能，以增強抗原呈遞細胞（APCs）的吞噬作用和抗原加工，促進快速而強勁的免疫激活。仿生策略保留了異質性抗原譜并調控了細胞力學，從而建立了一個具有改善的預防和治療功效的個性化平臺。這一策略在促進個性化和通用型腫瘤疫苗的廣泛高效應用方面前景廣闊，將使異質性患者群體受益。

https://doi.org/10.1073/pnas.2520276123

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撰寫| iNature

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice