Adv Sci丨付文廣/高陳林/沈峰/蘇維彤團隊發(fā)現(xiàn)肝癌衍生生長因子HDGF調(diào)控代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的新機制

隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。?MASLD ）已成為全球范圍內(nèi)最常見的慢性肝臟疾病， 影響約 30 % 的成年人口【1-3】。 MASLD 常伴有胰島素抵抗、肥胖等代謝綜合征【4】， 其特征是肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的異常蓄積（即肝脂肪變性）， 進一步觸發(fā)肝細(xì)胞損傷乃至死亡，加劇肝臟的 炎癥反應(yīng) 和纖維化激活 ， 發(fā)展至更嚴(yán)重的代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎（ MASH ） 。由于 MASLD 的發(fā)病機制復(fù)雜，并且尚缺乏有效的治療藥物，其臨床管理面臨巨大挑戰(zhàn)，亟需探索新的干預(yù)策略【5, 6】。

近日， 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院付文廣教授、高陳林副主任醫(yī)師、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院沈峰主任醫(yī)師、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所蘇維彤博士 團隊 合作 在 Advanced Science 上發(fā)表了題為 Hepatoma-Derived Growth Factor Coordinates STAT3 Pathway and Exosome-Mediated Intrahepatic Crosstalk to Control Hepatic Steatosis and MASLD 的論文。 該研究發(fā)現(xiàn)， 肝癌衍生生長因子 HDGF 是整合肝細(xì)胞脂肪生成和肝內(nèi)炎癥的關(guān)鍵因子 ， 在 MASLD 的病理進展中發(fā)揮重要作用。

首先，研究 團隊通過篩選臨床 MASLD 與正常對照肝臟的差異表達基因，發(fā)現(xiàn)肝癌衍生生長因子 HDGF 的表達在 MASLD 中顯著升高。為了探究 HDGF 在 MASLD 中的作用，研究人員構(gòu)建 HDGF 肝細(xì)胞特異性敲除小鼠模型，并利用高脂高蔗糖飲食誘導(dǎo)的 MASLD 模型，發(fā)現(xiàn) HDGF 肝細(xì)胞特異性缺失可顯著減輕小鼠肝臟脂肪變性和炎癥反應(yīng)的病理損害，證實 HDGF 在調(diào)控 MASLD 發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

隨后，為了解析 HDGF 調(diào)控 MASLD 的分子機制，研究人員采用蛋白質(zhì)相互作用質(zhì)譜篩選技術(shù)和染色質(zhì)免疫共沉淀測序分析，鑒定出 STAT3 能夠直接與 HDGF 結(jié)合，并且發(fā)現(xiàn) HDGF 能夠通過促進核糖體蛋白 S6 激酶 1 （ S6K1 ）依賴的 STAT3 在 Ser727 位點的磷酸化，進而上調(diào)脂質(zhì)合成相關(guān)基因的表達，驅(qū)動肝細(xì)胞脂肪變性。此外，研究人員通過外 泌 體分離純化聯(lián)合細(xì)胞共培養(yǎng)實驗，驗證肝細(xì)胞來源的 HDGF 外 泌 體可以激活巨噬細(xì)胞 的促炎活化 ，加劇 MASLD 進展中的炎癥反應(yīng)。 STAT3 小分子抑制劑 S3I-201 可阻斷 HDGF 誘導(dǎo)的脂質(zhì)合成基因表達及小鼠肝臟脂肪變性，驗證了 HDGF-STAT3 信號軸在 MASLD 中的關(guān)鍵作用。

最后，研究人員發(fā)現(xiàn) 在臨床 MASLD 患者血清及肝臟樣本中 HDGF 水平均顯著升高，且與疾病進展呈正相關(guān)， 這也 提示 HDGF 對于 MASLD 的診斷和治療具有潛在的臨床意義 ， 靶向 肝細(xì)胞 HDGF 通路或阻斷 其 分泌，可能為 MASLD 及其相關(guān)代謝紊亂與肝臟炎癥的治療提供新的策略和潛在治療靶點 。

該項研究確定了肝癌衍生生長因子 HDGF 是整合肝細(xì)胞脂肪生成和肝內(nèi)炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，揭示了 HDGF 調(diào)控 MASLD 發(fā)病的新機制。這些體內(nèi)和體外研究表明：（ 1 ）肝細(xì)胞中 HDGF 的缺乏改善 MASLD 進展中肝臟脂肪變性和代謝功能障礙；（ 2 ）肝細(xì)胞 HDGF 促使 S6K1 磷酸化 STAT3 的 Ser727 位點從而促進肝臟脂肪生成；（ 3 ）肝細(xì)胞源性外 泌 體 HDGF 觸發(fā)肝臟 中促炎巨噬細(xì)胞 的活化進而加劇肝內(nèi)炎癥；（ 4 ）抑制 STAT3 可減輕 HDGF 加劇的肝臟脂肪生成和 MASLD 病理進展。

HDGF 調(diào)控 MASLD 中肝臟脂肪變性與肝內(nèi)細(xì)胞通訊的機制模式圖【7】

該研究揭示了肝癌衍生生長因子 HDGF 協(xié)同肝臟脂肪變性和肝內(nèi)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，調(diào)控 MASLD 進展的分子機制。在肝細(xì)胞內(nèi)， HDGF 通過促進 S6K1 依賴的 STAT3 Ser727 位點磷酸化，促進脂肪生成和肝臟脂肪變性；此外， HDGF 通過外 泌體途徑 從肝細(xì)胞分泌，激活 巨噬細(xì)胞促炎反應(yīng) ，加劇肝臟炎癥和 MASLD 進展。這一發(fā)現(xiàn)提示，通過靶向 HDGF-STAT3 通路或阻斷 HDGF 的分泌，可能為 MASLD 及其相關(guān)代謝紊亂與肝臟炎癥的治療提供新的策略和潛在治療靶點 。

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院付文廣教授、高陳林副主任醫(yī)師、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院沈峰主任醫(yī)師、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所蘇維彤博士為本論文通訊作者，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科溫劍副教授和中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所丁咚博士為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202523964

制版人：十一

參考文獻

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