NEJM重磅警示：全球首例AAV基因治療相關腦腫瘤病例，5歲男孩的不幸與幸運

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

重組腺相關病毒（AAV）基因療法是治療多種疾病的有前景的療法。據估計，目前已有超過 6000 名患者接受了 AAV 基因治療，未發現明顯的長期毒性作用。然而，關于 AAV 整合后插入突變的風險，長期安全性仍存在擔憂。

逆轉錄病毒和慢病毒載體則需要整合到宿主細胞基因組中才能發揮治療作用，這種整合在患者中已知存在基因毒性風險。相比之下，AAV 載體 DNA 主要以染色體外游離體形式存在于細胞核中，但 AAV 載體 DNA 能夠以極低頻率整合到宿主基因組中，在新生小鼠模型中，AAV 誘導的插入突變與肝細胞癌的發展有關。迄今為止，在犬類中已發現 AAV 載體 DNA 整合與克隆擴增相關，但在大型動物模型或人類中尚未發現與其與腫瘤發生或致癌有關的情況。

2026 年 5 月 13 日，國際頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了一篇題為：Neuroepithelial Tumor with AAV Integration after Intracisternal Magna Vector Delivery 的 Brief Report，報告了一例 5 歲患有重癥黏多糖貯積癥 I 型（MPSI）的男孩，在接受腦室內注射AAV9型基因治療 4 年后，其腦部出現神經上皮腫瘤。該患者成功切除了這一原發腫瘤，術后，其認知功能仍與其年齡相符，這表明 MPSI 得到了緩解。對腫瘤的分子分析顯示，重組 AAV 載體元件發生重排并克隆整合到 PLAG1 基因中，表達出 AAV-PLAG1 融合轉錄本。

該病例提示了在特定載體設計、給藥路徑和宿主背景下，罕見的 AAV 整合事件可能具有致瘤潛能。這也是首例分子證據，表明了 AAV 載體片段整合到人類患者自身基因組中并與腫瘤發生相關。

腺相關病毒（AAV）基因治療是當今最前沿的醫療技術之一，已為全球超過 6000 名患者帶來希望，主要用于治療遺傳疾病。它通常被認為是安全的，因為 AAV 載體主要以染色體外游離體形式存在于細胞核中，并不整合進人類基因組中。

然而，長期以來，科學界一直擔憂其潛在的“插入突變”風險——即 AAV 載體 DNA 意外整合到宿主基因可能導致癌癥。此前，這種風險僅在新生小鼠實驗中被觀察到。

這項發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）的報告，介紹了首例與 AAV 整合直接相關的人類腫瘤病例，為 AAV 基因治療的安全評估敲響了重要警鐘。

病例回顧：一場與時間的賽跑

這位名為Adam的男嬰在新生兒篩查中被確診為重癥粘多糖貯積癥 I 型（MPSI），這是一種嚴重的溶酶體貯積病，由 IDUA 基因突變，導致α-L-艾杜糖醛酸酶（IDUA）缺乏，進而導致多種有害的糖胺聚糖（GAG）在細胞內異常蓄積，患者會逐步出現多器官損傷、認知功能進行性下降以及預期壽命明顯縮短。

該患者在 4 個月大時接受了無關供者的臍帶血造血干細胞移植。但由于供體嵌合度下降，病情仍有進展風險。為挽救其認知功能，他在 13 個月大時參加了一項 AAV 基因治療臨床試驗，通過顱內注射（枕大池注射） 接受了名為 RGX-111 的基于 AAV9 載體的基因療法，旨在讓大腦細胞持續產生其缺乏的 α-L-艾杜糖醛酸酶。

治療最初是成功的，治療 4 年后，當該患者 5 歲時，常規神經影像學檢查卻意外發現其右側腦室內長出了一個 4x2x2 厘米的腫瘤。幸運的是，這個腫瘤被成功完全切除。術后8個月隨訪顯示腫瘤無復發跡象。更令人欣慰的是，患者的認知功能依然保持在與年齡相符的先進水平，這證明基因治療在緩解其原發病方面是有效的。

關鍵發現：腫瘤的“分子指紋”

病理學家最初難以確定腫瘤類型。但深入的分子分析揭示了真相——

1、基因融合：RNA 測序發現，腫瘤細胞中存在一種特殊的 AAV-PLAG1 融合轉錄本，AAV 載體的調控序列錯誤地連接到了人類 PLAG1 基因的第 5 個外顯子上。

2、AAV整合：通過單分子長讀長基因組測序，研究團隊在腫瘤 DNA 中直接找到了證據。重排的 AAV 載體 DNA 片段整合到了 PLAG1 基因的內含子區域，并且只整合在兩個 PLAG1 等位基因中的一個上。

3、驅動癌變：PLAG1 是一個在胚胎期活躍的轉錄因子，正常情況下在成年后沉默。一旦被異常激活，它就成為一個強效的原癌基因。在這個病例中，強大的 AAV 啟動子“劫持”了 PLAG1 基因，導致其持續高表達，進而驅動了腫瘤細胞的克隆性增殖。

4、特征性表達譜：該腫瘤的基因表達模式（例如 IGF2、DLK1 等基因顯著上調）與已知的 PLAG1 家族中樞神經系統腫瘤完全吻合，進一步確認了診斷。

風險何在？未來何往？

這是 AAV 基因治療三十多年應用歷史上，首次在人體內證實 AAV 載體整合可直接驅動腫瘤形成。論文作者深入探討了可能增加此風險的因素——

• 治療場景的特殊性：患者接受的是顱內直接注射，這使得腦室周圍的室管膜細胞暴露于高濃度的 AAV 病毒載體。這些細胞通常處于靜息狀態，但該患者因原發病和干細胞移植史，其細胞增殖狀態可能異于常人。

• 載體設計：使用的強效、廣譜的 CAG 啟動子可能增加了在錯誤位置激活基因的風險。

• 宿主因素：干細胞移植后的免疫狀態可能影響了機體的“腫瘤免疫監視”能力。

當然，作者也強調，不能因這一孤立病例否定 AAV 基因治療的巨大價值。對于 MPSI 這類致命疾病，早期進行有效治療至關重要，其獲益遠大于潛在風險。此案例的意義在于提示科學界和監管機構——

1、需要更精細的風險評估：未來應針對不同疾病、不同載體設計、不同給藥途徑和劑量，進行更審慎的獲益-風險評估。

2、開發更靈敏的監測工具：AAV 整合的檢測極具挑戰性，因為載體 DNA 存在斷裂和重排。此病例結合了長讀長測序、靶向 PCR 和 RNA 測序才得以明確。未來需要建立多方法互補的監測體系。

3、長期安全隨訪至關重要：對于接受基因治療的患者，尤其是兒童，需要進行長期、系統的隨訪監測。

總的來說，這項研究首次在人體中將 AAV 基因治療與腫瘤發生聯系起來，揭示了在特定條件下，AAV 載體整合到基因組敏感位點并激活原癌基因的潛在風險。這并非叫停基因治療，而是推動其向更安全、更精準的方向進化。

論文鏈接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2601608