浙江
2026 年 5 月 15 日，中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所在廣譜抗流感病毒研究中取得重要進展，開發出 Nb-PROTAC 新技術，實現了對多種流感病毒亞型的廣譜防護。相關成果發表于《信號轉導與靶向治療（Signal Transduction and Targeted Therapy）》。
流感病毒因頻繁變異而容易產生耐藥性，長期以來對全球公共衛生構成嚴峻挑戰。傳統抗病毒藥物主要通過結合病毒蛋白上的關鍵靶點，抑制其功能發揮，但由于病毒極易發生突變，藥物容易失效。因此，如何發掘新的作用靶點，并開發兼具廣譜性和高效性的抗病毒策略，已成為當前亟待突破的科學難題。
針對這一難題，陳化蘭院士與孔暉暉研究員提出了一種創新方案：跳出傳統「靶向少數藥物靶點」的研究框架，利用靶向降解技術（PROTAC）直接降解病毒核心蛋白 NP，從而達到抗病毒目的。相比傳統抑制策略，PROTAC 可拓展的靶點范圍更廣，為實現對多種流感病毒亞型的廣譜高效防護提供了新的思路。
該文章亮點如下：
1. 策略創新：從「功能抑制」轉向「精準粉碎」
傳統抗病毒藥物多以「抑制病毒蛋白功能」為主要策略，而 Nb-PROTAC 則采用「靶向降解」的全新思路，通過「劫持」宿主細胞內蛋白質降解系統，直接誘導目標蛋白被清除。研究團隊經過巧妙設計，將針對流感病毒高度保守蛋白 NP 的特異性納米抗體，與細胞內負責蛋白降解的 VHL E3 泛素連接酶相關結構進行融合，成功構建出基因編碼的 Nb-PROTAC 系統。
2. 作用廣譜：覆蓋 H1 至 H16 所有經典亞型
該研究系統評估了 Nb-PROTAC 對不同亞型流感病毒 NP 蛋白的降解效果。結果顯示，Nb-PROTAC 能夠高效誘導所有已知 16 種經典甲型流感病毒（H1—H16）NP 蛋白降解。在體外實驗中，Nb-PROTAC 顯著抑制了人類季節性流感病毒（H1N1、H3N2），以及具有跨宿主感染潛力的禽流感病毒（H5N1、H7N9、H9N2）在細胞內的復制。進一步地，研究團隊利用肺部靶向腺相關病毒遞送系統（AAV-LungM3），將 Nb-PROTAC 遞送至小鼠肺臟中進行基因表達，隨后分別感染致死劑量的 H1N1 和 H5N1 病毒。結果表明，該策略不僅顯著降低了小鼠肺部和鼻甲中的病毒載量，還使感染 H1N1 和 H5N1 病毒的小鼠存活率分別達到 90% 和 80%，顯示出良好的體內保護效果。
3. 機制新穎：獨特的自噬-溶酶體降解路徑
通常認為，VHL 介導的 PROTAC 降解主要依賴泛素-蛋白酶體系統（UPS）。然而，本研究揭示了其作用機制與經典 PROTAC 降解模式并不完全相同：Nb-PROTAC 誘導流感病毒 NP 蛋白發生泛素化后，主要通過自噬-溶酶體途徑（Autophagy-lysosome pathway）完成降解，而非單純依賴傳統的蛋白酶體途徑。研究進一步證實，這一降解過程高度依賴自噬受體 OPTN 的識別與參與，為理解 PROTAC 介導的病毒蛋白降解機制提供了新的認識。
總結與展望
本研究建立了一種以納米抗體為核心的新型抗病毒平臺，通過精準降解高度保守的病毒 NP 蛋白，有效規避了傳統抗病毒藥物容易產生耐藥性的難題。更重要的是，該研究構建的 Nb-PROTAC 平臺具有較強的可拓展性和普適性。通過替換靶向不同病原體的特異性納米抗體，該系統有望拓展應用于冠狀病毒、非洲豬瘟病毒等其他高變異病原體，發展成為一種通用型廣譜抗病毒技術平臺。
隨著體內基因遞送技術，如 AAV、LNP 等的日益成熟，Nb-PROTAC 作為一種創新型抗病毒干預手段，有望為應對未來流感大流行及其他新發突發傳染病提供重要的戰略技術儲備和治療新策略。
該文第一作者為莊藝超博士，孔暉暉研究員和陳化蘭院士為論文共同通訊作者。該研究得到黑龍江省自然科學基金和中國農業科學院創新工程等項目支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02666-9
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