靶向降解細(xì)胞外和細(xì)胞膜蛋白，生物制品蛋白降解劑邁向臨床

過(guò)去十余年，靶向蛋白降解技術(shù)快速崛起。以蛋白降解誘導(dǎo)嵌合體和分子膠為代表的小分子降解劑，已經(jīng)讓“誘導(dǎo)疾病相關(guān)蛋白被細(xì)胞清除”從概念走向臨床驗(yàn)證。近日，首款蛋白降解誘導(dǎo)嵌合體藥物也獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。如今，這一領(lǐng)域正在迎來(lái)新的擴(kuò)展方向：通過(guò)抗體、雙特異性抗體、以及偶聯(lián)藥物等生物制品形式，降解傳統(tǒng)小分子難以觸達(dá)的細(xì)胞外和細(xì)胞膜蛋白。

近期發(fā)表于Nature Reviews Drug Discovery的文章指出，多款抗體或生物制品形式的蛋白降解劑已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段，適應(yīng)癥覆蓋腫瘤、自身免疫疾病、腎病、代謝疾病等多個(gè)方向。這意味著，蛋白降解療法的邊界正在從細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，擴(kuò)展到更廣闊的細(xì)胞外和細(xì)胞膜蛋白空間。

技術(shù)路線多元化：從溶酶體靶向嵌合體到雙抗、偶聯(lián)藥物和“清除型抗體”

這一領(lǐng)域的早期概念驗(yàn)證來(lái)自溶酶體靶向嵌合體（lysosome-targeting chimeras）等技術(shù)。溶酶體靶向嵌合體通過(guò)連接目標(biāo)蛋白結(jié)合模塊和溶酶體靶向受體結(jié)合模塊，將細(xì)胞外蛋白遞送至溶酶體。隨后，研究人員嘗試?yán)迷诟闻K高度表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）清除血液循環(huán)中的靶蛋白。這些技術(shù)平臺(tái)的核心邏輯都是通過(guò)誘導(dǎo)接近（induced proximity）讓目標(biāo)蛋白與內(nèi)吞或清除通路相遇。

從目前行業(yè)進(jìn)展看，主要技術(shù)路線大致可以分為三類。

第一類是雙特異性抗體降解劑。這類分子一端結(jié)合疾病靶點(diǎn)，另一端結(jié)合可介導(dǎo)內(nèi)吞的細(xì)胞表面受體，從而選擇性地將靶蛋白帶入細(xì)胞并降解。EpiBiologics開發(fā)的EPI-326就是代表案例之一。它是一款靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和整合素β6的雙特異性抗體降解劑，通過(guò)利用腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的整合素β6介導(dǎo)內(nèi)吞，從而選擇性降解腫瘤細(xì)胞上的EGFR。

Merus（已被Genmab收購(gòu)）開發(fā)的petosemtamab則是另一個(gè)值得關(guān)注的案例，它最初并非按“降解劑”概念設(shè)計(jì)，但后來(lái)研究顯示其靶向EGFR和LGR5的雙特異性結(jié)構(gòu)可在LGR5陽(yáng)性細(xì)胞中促進(jìn)EGFR降解。這款療法已經(jīng)進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)，用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）。

第二類是偶聯(lián)類型的生物制品降解劑。這類分子通常將抗體、蛋白結(jié)合域或其他靶向模塊與ASGPR等內(nèi)吞受體的配體相連，尤其適合清除血液循環(huán)中的可溶性蛋白或自身抗體。Biohaven的BHV-1400靶向半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1），用于治療IgA腎病；Lycia Therapeutics的LCA-0321靶向促甲狀腺激素受體（TSHR）自身抗體，用于治療Graves病。這些項(xiàng)目的共同特點(diǎn)是希望實(shí)現(xiàn)更高選擇性地清除致病性蛋白，同時(shí)保留正常免疫功能。

▲部分處于臨床開發(fā)階段的生物制品蛋白降解劑（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

第三類是通過(guò)抗體工程實(shí)現(xiàn)“捕獲—釋放—循環(huán)利用”的清除型抗體。羅氏（Roche）旗下的中外制藥（Chugai Pharmaceutical）較早提出了“清掃抗體”（sweeping antibody）概念，通過(guò)對(duì)抗體的工程化改造讓它們?cè)谘褐薪Y(jié)合抗原，在酸性內(nèi)體環(huán)境中釋放抗原，并借助Fc受體介導(dǎo)抗體回到血液中繼續(xù)工作。羅氏和中外制藥共同開發(fā)的emugrobart靶向潛伏型肌生成抑制蛋白（latent myostatin），目前仍在肥胖相關(guān)臨床試驗(yàn)中探索其在減重過(guò)程中保留肌肉的潛力。

從腫瘤到自身免疫：臨床試驗(yàn)正在回答三個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題

隨著多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床，行業(yè)關(guān)注點(diǎn)正在從“能否降解”轉(zhuǎn)向“降解是否帶來(lái)臨床差異化”。目前來(lái)看，三個(gè)問(wèn)題尤其關(guān)鍵。

第一個(gè)問(wèn)題是，蛋白降解能否改善傳統(tǒng)靶向治療的耐藥和毒性問(wèn)題。EGFR是具有代表性的靶點(diǎn)之一。既有抗體和小分子抑制劑已經(jīng)在結(jié)直腸癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥中建立了重要地位，但耐藥突變和皮膚、胃腸道等組織中的在靶脫腫瘤毒性仍然限制療效。EPI-326等項(xiàng)目試圖通過(guò)“靶點(diǎn)+內(nèi)吞受體”的雙重選擇性，讓降解更集中發(fā)生在腫瘤組織，從而在維持療效的同時(shí)改善安全性。Petosemtamab等項(xiàng)目則提示，即便不是最初以降解劑形式開發(fā)，雙抗結(jié)構(gòu)也可能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞帶來(lái)新的藥理學(xué)組合效應(yīng)。

第二個(gè)問(wèn)題是，蛋白降解能否選擇性清除致病性蛋白亞型。IgA腎病中的半乳糖缺陷型IgA1、Graves病中的TSHR自身抗體，都是疾病相關(guān)蛋白并非“全體同類蛋白”的典型案例。傳統(tǒng)免疫抑制或廣譜免疫球蛋白降低策略可能帶來(lái)免疫功能受損風(fēng)險(xiǎn)，而靶向特定致病蛋白形式的降解劑有望實(shí)現(xiàn)更精確的疾病干預(yù)。Biohaven和Lycia的相關(guān)項(xiàng)目因此受到關(guān)注，因?yàn)樗鼈兇砹思?xì)胞外蛋白降解劑在自身免疫疾病中的一個(gè)重要方向：不是全面壓低免疫系統(tǒng)，而是清除真正驅(qū)動(dòng)疾病的異常蛋白。

第三個(gè)問(wèn)題是，蛋白降解深度和持續(xù)時(shí)間究竟需要達(dá)到什么水平。對(duì)于某些細(xì)胞因子、激素或自身抗體，部分降低可能已經(jīng)足夠帶來(lái)臨床獲益；但對(duì)于腫瘤驅(qū)動(dòng)受體，尤其是在高度適應(yīng)性和異質(zhì)性的腫瘤環(huán)境中，可能需要更深、更持久的靶點(diǎn)清除。Nature Reviews Drug Discovery文章也指出，單純追求降解百分比并不一定足夠，藥物開發(fā)者還需要同時(shí)關(guān)注藥代動(dòng)力學(xué)、靶點(diǎn)再合成速度、受體內(nèi)吞效率、組織分布和最終表型效應(yīng)。

生物制品蛋白降解劑的興起，并不意味著它會(huì)替代傳統(tǒng)抗體、小分子抑制劑或細(xì)胞因子靶向療法。更可能出現(xiàn)的趨勢(shì)是，不同治療模式將在不同疾病場(chǎng)景中重新分工。

在腫瘤領(lǐng)域，細(xì)胞膜受體降解劑可能更適合用于耐藥突變復(fù)雜、傳統(tǒng)阻斷不足、聯(lián)合治療需求強(qiáng)的適應(yīng)癥。它們也可能與免疫治療、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）或小分子抑制劑形成新的聯(lián)合治療策略。

對(duì)于自身免疫疾病，選擇性清除致病性自身抗體或異常免疫球蛋白，可能打開比廣譜免疫抑制更精準(zhǔn)的治療路徑。未來(lái)如果能夠證明其在疾病活動(dòng)控制、免疫保留和長(zhǎng)期安全性方面的優(yōu)勢(shì)，這類療法可能成為自身免疫疾病治療的重要補(bǔ)充。

對(duì)于代謝、腎病、妊娠相關(guān)疾病和罕見病，可溶性致病蛋白的精準(zhǔn)清除也具有廣闊想象空間。例如，Avilar Therapeutics正在探索靶向可溶性FLT1的生物制品降解劑用于子癇前期；GlycoEra則推進(jìn)針對(duì)IgG4的抗體片段降解劑，用于多種自身免疫疾病。這些項(xiàng)目提示，細(xì)胞外蛋白降解劑的適應(yīng)癥選擇可能遠(yuǎn)不止腫瘤和經(jīng)典免疫疾病。

結(jié)語(yǔ)

從蛋白降解靶向嵌合體和分子膠到抗體、雙抗和偶聯(lián)生物制品降解劑，靶向蛋白降解正在從細(xì)胞內(nèi)走向細(xì)胞外，從小分子走向更多元的藥物形式。目前這一領(lǐng)域仍處于早期階段。臨床數(shù)據(jù)將決定哪些靶點(diǎn)、哪些內(nèi)吞路徑、哪些分子形式具有可轉(zhuǎn)化價(jià)值。未來(lái)幾年，隨著更多項(xiàng)目進(jìn)入臨床并公布數(shù)據(jù)，行業(yè)將逐步回答一個(gè)核心問(wèn)題：生物制品蛋白降解劑究竟在哪些疾病中能夠提供超越現(xiàn)有療法的差異化獲益？

靶向蛋白降解的下一站，正在走向細(xì)胞外和細(xì)胞膜蛋白。隨著生物制品降解劑不斷邁進(jìn)臨床，這一新興領(lǐng)域有望為更多難治性疾病帶來(lái)新的治療思路，也將持續(xù)推動(dòng)醫(yī)藥創(chuàng)新向更廣闊的靶點(diǎn)空間邁進(jìn)。

參考資料：

[1] Mullard (2026). Biologic degraders push forward in the clinic. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/d41573-026-00064-y

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