93億ADC項目喊停

當地時間2026年4月29日，GSK第一季度財報中披露，正式將XMT-2056從I期臨床管線中移除。這一消息也宣告著這家制藥巨頭終于放棄了與Mersana Therapeutics（下稱Mersana）之間那段始于2022年、總價值曾高達13.6億美元（約93億人民幣）的合作關系。

盡管GSK已為這筆交易支付了1億美元預付款，并在2025年還追加了1500萬美元里程碑付款，但面對累積的臨床安全數據和不斷演變的內部戰略，及時止損成為最終選擇。

01.

XMT-2056，從重磅合作到黯然離場

將時間拉回2022年。

彼時，ADC賽道正處于爆發前夜。GSK向Mersana支付1億美元現金，獲得了XMT-2056的獨家共同開發和商業化選擇權。如果GSK最終行使這一權利，Mersana最高可獲得13.6億美元。這筆金額在當時的臨床前ADC資產交易中，能夠進入TOP級別。

XMT-2056誕生于Mersana的免疫合成平臺，屬于STING激動劑類ADC，靶向HER2陽性腫瘤。與依賴傳統細胞毒性payload的ADC不同，它的作用邏輯是激活STING信號通路，調動人體先天免疫系統來攻擊癌細胞。因此理論上，可以說這是一種更“聰明”的殺傷方式。

臨床前研究顯示，在共培養實驗中，即使HER2陰性細胞的數量是陽性細胞的4倍，XMT-2056仍能在HER2陽性細胞存在的情況下，誘導對陰性細胞的免疫介導殺傷。這一效果可能源于ADC在單核細胞中引發的抗原依賴性STING激活，進而釋放可溶性因子。這是一種與經典ADC“旁觀者效應”完全不同的作用機制。

傳統旁觀者效應依賴細胞毒性payload從小環境中擴散至鄰近細胞，殺傷范圍受限于payload的數量和擴散能力。而免疫介導的殺傷在概念上更具優勢——它不受payload數量的限制，而是調動免疫系統進行更廣泛的攻擊。

這些數據指出，XMT-2056即使在抗原表達高度異質性的腫瘤中，仍有可能產生有臨床意義的抗腫瘤活性。

而按照Mersana最初的規劃，XMT-2056計劃在乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌等多個瘤種中啟動I期臨床。2022年5月，該藥還獲得了FDA授予的胃癌孤兒藥資格，前景一度被看好。

可以明確的是，STING通路激活在誘導I型干擾素反應方面極為強效，但其較窄的安全窗仍是對CMC與連接子穩定性的巨大考驗。而進入臨床后，XMT-2056很快暴露出問題。

2023年3月，一項I期試驗中出現了一例與治療相關的死亡事件，Mersana主動叫停了試驗，FDA隨后下達了臨床暫停令。同年10月，FDA解除了暫停，Mersana也調低了劑量爬坡的起始劑量，但安全性陰影并未真正散去。

同期，Mersana的另一款核心ADC產品UpRi也陷入了更深的危機。FDA因該藥在臨床試驗中導致5例嚴重出血死亡事件，對其實施了部分臨床暫停。后續的擴展研究未能交出有說服力的療效數據，Mersana最終裁員50%，徹底放棄了UpRi。公司整體難以為繼，最終被Day One收購。

值得一提的是，在這一系列動蕩中，GSK始終保持著觀望姿態。雖然去年支付了1500萬美元里程碑付款以示對該項目的持續興趣，但從未正式行使選擇權將XMT-2056納入自家管線。

如今，終止決定正式落地。據Fierce Biotech報道，該決定是在GSK審查了現有臨床數據后做出的。

02.

安全性問題成ADC研發中隱形殺手

XMT-2056的失敗并非孤例，而是進一步指向了ADC領域一個正在被反復驗證的行業痛點，即安全性問題正在成為ADC研發中最大的隱形殺手。

STING激動劑的作用機制是通過激活先天免疫系統來攻擊腫瘤。但這一機制的挑戰在于：STING通路過度激活可能引發全身性炎癥反應，導致嚴重的免疫相關毒性。在XMT-2056的案例中，臨床試驗出現的嚴重出血事件，且包括5例死亡患者。上述種種正是這種系統性毒性的極端表現。

但這并非Mersana獨有的問題。

首先要指出的是，安全性事件已成為ADC臨床失敗的核心原因之一。從連接子不穩定導致payload提前釋放，到靶點相關的on-target/off-tumor毒性，ADC的復雜結構使其安全性問題比傳統化療更難預測和控制。

進一步到STING-ADC技術路線，其面臨更嚴峻的挑戰。激活免疫系統的策略雖然理論上更具前景，但其雙刃劍的效應更為明顯。畢竟這種設計在殺傷腫瘤的同時，也有可能對正常組織造成不可逆損傷。XMT-2056的終止，讓整個STING-ADC賽道進入高度警惕狀態。

與此同時，監管機構對ADC安全性事件的容忍度正在降低。從FDA對UpRi和XMT-2056的連續臨床暫停可以看出，監管機構對死亡事件無疑是零容忍態度，正在倒逼藥企在早期研發階段就建立更嚴格的安全性評估標準。

換句話說，XMT-2056的失利進一步高亮了一個重要警示，當下ADC的競爭，早已從比拼藥效轉變為在保證療效同時，還要把安全性做得更好。

03.

押注國產ADC，布局進一步聚焦

至于GSK，此次放棄XMT-2056，并不意味著其在ADC領域的整體撤退，只是布局更加聚焦，并理性實現資源配置策略。

GSK目前擁有已上市的多發性骨髓瘤ADC藥物Blenrep（靶向BCMA），這是全球首個獲批的BCMA靶向ADC。雖然Blenrep此前因驗證性試驗失敗被撤回，但GSK并未放棄，而是在新的臨床設計中重新推進。

就在2026年4月初，GSK宣布計劃在未來幾個月內推進規劃的5項三期臨床試驗，測試從翰森制藥引進的B7-H4靶向ADC（mocertatug rezetecan，下稱Mo-Rez）。這一動作表明，GSK在ADC領域的投入非但沒有收縮，反而在加碼。

4月12日，GSK還宣布了Mo-Rez全球I 期臨床試驗BEHOLD-1的積極結果。在評估的最高劑量下，Mo-Rez單藥在復發或晚期子宮內膜癌（EC）中實現了PROC ORR 62%，EC ORR 67%的確認緩解，且在中位隨訪4至6個月時仍顯示出持續性。

在這種邏輯下，繼續為一個臨床前景不明朗且源自已被收購公司的早期項目投入資源，既不符合GSK當下的戰略優先級，也不符合MNC當前的主流布局模式。

不僅如此，GSK還宣布暫停mRNA禽流感疫苗GSK5536522的研發，以及終止TLR8激動劑GSK5251738用于慢性乙型肝炎的項目。全球制藥巨頭正在以前所未有的嚴格標準審視管線資產，安全性不佳的項目，無論概念多新穎，都將被果斷舍棄。

對于ADC賽道，這一事件至少提供了一些啟示。首先是安全性驗證應該前置。傳統ADC研發中，安全性評價往往在毒理階段才開始。但XMT-2056和UpRi的教訓表明，連接子穩定性、payload釋放動力學、旁觀者效應的系統性評估，理應在分子設計階段就完成。

同時，STING-ADC技術路線需要重新審視和評估。免疫激動劑ADC的“雙刃劍”效應，可能需要全新的分子設計邏輯，以便實現更精準的腫瘤特異性釋放、更可控的免疫激活強度、更完善的毒性管理策略。

而對于BD交易而言，定價的邏輯也在改變。2022年，GSK以1億美元預付款押注一個臨床前STING-ADC，在當時被視為豪賭。結果落定后回頭看，這筆交易一開始恐怕確實有“賭”的成分。未來的ADC 相關BD交易，安全性數據在定價中的權重可能會顯著提升。

*封面來源：神筆PRO

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