一天兩篇Nature：諾獎得主David Baker通過AI從頭設計出大型“準對稱”蛋白質籠，可用于生物藥遞送

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2024 年諾貝爾化學獎得主、蛋白質設計先驅David Baker教授，在蛋白質從頭設計領域再次取得新突破。

這一次，他的團隊在國際頂尖學術期刊Nature上同期發表兩篇重磅論文，利用 AI 從頭設計了雙組分準對稱蛋白質籠和單組分準對稱蛋白質籠。

究竟是如何做到的？這一切，都要從一場“完美的缺陷”說起。

科學靈感：大自然偏愛“不完美”？

我們都見過足球，說它是球體，但實際上是由 12 個五邊形和 20 個六邊形縫合而成。如果只用一個完全對稱的正六邊形去嘗試密鋪一個球面，是絕對做不到的。這就是數學上的“幾何阻挫”（Geometric Frustration）。

自然界的病毒極其聰明，它們早在數億年前就破解了這個數學難題。為了能用有限的基因編碼出巨大的蛋白質外殼（病毒衣殼），病毒打破了絕對的對稱性，讓同一種蛋白質在不同位置發生輕微的形變，時而構成五邊形，時而構成六邊形，最終完美包裹住病毒內部的遺傳物質。

這種“準對稱”（Quasisymmetry）結構，一直讓人類工程師艷羨不已。過去，我們也能設計蛋白質籠（protein cage），但往往局限在幾十納米的小尺寸內。要想再擴大，要么設計出來的蛋白質容易團聚成一團漿糊，要么就是尺寸不可控。

而David Baker團隊的破局思路非常大膽——既然完美的對稱行不通，那就利用“缺陷”，用 AI 設計出會“變通”的蛋白質！

他們提出了巧妙的設計策略：以向內彎曲的六邊形為基本單元，當這些六邊形在球面上拼裝時，系統會自動引入五邊形作為“曲率缺陷”來釋放應力。隨著曲率的變化，蛋白會發生自發的“對稱性破缺”，最終形成一個封閉的、大小可調的類球形蛋白質籠。

方案一：雙組分系統

在這篇論文中，David Baker、王順智等設計了一個“三聚體+二聚體”的雙組分協同組裝系統——三聚體（C3-A）作為穩固的節點（頂點），二聚體（C2-B linker）作為動態的連接桿（邊）。

研究團隊使用他們之前開發的 AI 蛋白質設計模型RFdiffusion，設計了帶有預設彎曲角度的二聚體，當它們與三聚體混合時，就像是有了磁吸力的積木，迅速自組裝成蛋白質籠。

這個系統的神奇之處在于它的“尺寸可控性”，通過改變二聚體的彎曲角度（從 40° 微調至 8°），研究團隊成功制造出了直徑從 40 納米到超過 200 納米、分子量高達 50 MDa 的巨大蛋白質籠。這就像調收音機旋鈕一樣，微小的角度變化，就能精準編程蛋白質籠的最終尺寸。

不僅如此，研究團隊還在這些納米尺寸的蛋白質籠上加載了特定的蛋白結構域，成功在哺乳動物細胞內實現了兩大酷炫功能——

• 裝載貨物：作為核糖核蛋白復合物（RNP）的遞送載體。

• 細胞探針：充當流變學探針，實時監測細胞內不同大小的蛋白質籠是如何在細胞質中擴散的。

這簡直就是一個可編程、可定制、自帶靶向功能的多功能“生物快遞盒”。這項研究讓長期以來令結構生物學家著迷的準對稱性得以通蛋白質從頭設計實現，并且可立即應用于生物藥遞送和分子細胞生物學領域。

方案二：單組分系統

如果說雙組分系統是默契的二人轉，那么第二篇論文面臨的則是另一種極致挑戰：只用一種蛋白質，組裝出同樣復雜的準對稱結構。

由單一組份構建的最大的完全對稱閉合結構是包含 60 個亞基的正二十面體，而病毒可通過準對稱性形成包含數百至數千個相同亞基的蛋白質衣殼。由于僅使用單一組分即可實現較大的內部容積，準對稱的單一組分組裝在生物制劑遞送方面具有顯著優勢。然而，設計這類結構極具挑戰性，因為這意味著單一的蛋白質必須像“變形金剛”一樣，在不同的位置準確切換成不同的構象，既不能亂套，也不能卡殼。

David Baker團隊推測，只要給單一的蛋白質模塊預設好曲率和極強的相互作用力，在組裝閉合的瞬間，系統為了釋放整體應力，會“逼迫”蛋白質自發地發生對稱性破缺。

實驗結果證實，AI 成功設計出了由 180 個到多達 2160 個亞基組成的巨型單組分蛋白質籠，直徑跨度從 68 納米到 220 納米。冷凍電鏡結構解析顯示，大自然的奇跡在 AI 設計的蛋白中重演：同一種蛋白質在組裝體中確實表現出了不同的局部構象，完美達成了準對稱組裝。

未來前景

從原子級別的氨基酸序列，到百納米級別的復雜生命機器，David Baker團隊用這兩篇論文向我們證明：AI 不僅能從頭設計靜態的蛋白質分子，更能駕馭復雜的動態組裝過程。

這種技術的進一步發展，將帶來多種應用——

• 基因/藥物遞送：這些超大尺寸的蛋白質籠，可以安全封裝并核酸藥物或蛋白酶，精準遞送到病變細胞中，發揮治療作用。

• 新型疫苗開發：蛋白質籠規則的重復結構非常適合展示抗原，激發強烈的免疫反應。

• 構建活體細胞工廠：在細胞內部署納米尺寸的反應器，定向調控生化反應。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10464-0

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10554-z