Nature Aging：禁食的延壽效果，關(guān)鍵在于過氧化物酶體

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老會損害脂質(zhì)代謝所必需的細(xì)胞器協(xié)調(diào)動態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)代謝靈活性下降。然而，細(xì)胞器崩潰的驅(qū)動因素及其發(fā)生的時間順序，目前仍不清楚。

2026 年 5 月 20 日，哈佛大學(xué)的研究人員在 Nature 子刊Nature Aging上發(fā)表了題為： Peroxisomes orchestrate metabolic flexibility and longevity via an interorganelle cascade 的研究論文。

該研究表明，過氧化物酶體通過細(xì)胞器間的級聯(lián)反應(yīng)調(diào)控代謝靈活性和壽命。具體來說 ，過氧化物酶體蛋白輸入功能隨年齡下降是代謝靈活性喪失的啟動因素，而通過飲食限制（例如禁食）或過表達(dá) PRX-5來維持過氧化物酶體功能，可延緩細(xì)胞器級聯(lián)崩潰并促進(jìn)長壽。

處于最佳狀態(tài)的細(xì)胞始終處于動態(tài)變化之中，而維持這種對細(xì)胞環(huán)境波動的動態(tài)應(yīng)答能力，即“內(nèi)穩(wěn)態(tài)動力學(xué)”（homeodynamics），才是年輕系統(tǒng)最真實的表現(xiàn)形式。內(nèi)穩(wěn)態(tài)動力學(xué)的一個基本體現(xiàn)是代謝靈活性，即根據(jù)細(xì)胞、組織和整個機(jī)體的能量需求，靈活切換不同的代謝底物。隨著年齡增長，代謝靈活性逐漸下降，尤其是對禁食和進(jìn)食的反應(yīng)變得遲鈍，導(dǎo)致在進(jìn)化譜系中各類老年生物體脂氧化的調(diào)控失常。其結(jié)果是過度依賴碳水化合物作為能量來源，同時伴隨脂肪沉積增加和脂質(zhì)毒性加劇。這些變化共同促成了衰老相關(guān)代謝功能障礙，最終發(fā)展為慢性代謝綜合征。因此，保持代謝靈活性對于促進(jìn)健康老齡化以及延緩衰老相關(guān)代謝疾病的發(fā)生至關(guān)重要。

目前關(guān)于衰老過程中代謝靈活性喪失的研究，主要集中在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的組織間激素信號上，例如胰島素的生成、分泌和敏感性。然而，對于在衰老過程中維持代謝靈活性的細(xì)胞內(nèi)固有機(jī)制，我們的了解得還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在細(xì)胞內(nèi)部，脂質(zhì)動員是代謝可塑性的基礎(chǔ)，而這一復(fù)雜過程依賴于脂滴（LD）、線粒體和過氧化物酶體之間的協(xié)調(diào)動態(tài)。盡管新興研究提示這些細(xì)胞器構(gòu)成了一個代謝網(wǎng)絡(luò)，但衰老是否會破壞該網(wǎng)絡(luò)的協(xié)調(diào)性，以及某一節(jié)點功能障礙是否會導(dǎo)致其他節(jié)點的連鎖崩潰，目前仍不清楚。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體蛋白輸入是導(dǎo)致年齡相關(guān)代謝靈活性下降和細(xì)胞器崩潰的因果調(diào)控因子。多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，衰老會特異性地?fù)p害過氧化物酶體功能。調(diào)控過氧化物酶體蛋白輸入的關(guān)鍵節(jié)點會隨年齡迅速下降，導(dǎo)致過氧化物酶體輸入功能缺陷并喪失代謝能力。過氧化物酶體輸入功能的喪失會直接引發(fā)病理性脂滴（LD）擴(kuò)張，并促進(jìn)富含長鏈及多不飽和甘油三酯（PUFA-TG）且抗脂解的脂滴擴(kuò)散。在時間上，這些缺陷先于線粒體功能障礙的發(fā)生，并加速其發(fā)展，表明過氧化物酶體功能障礙啟動了一種跨細(xì)胞器的連鎖功能失常，最終導(dǎo)致代謝靈活性喪失。

從機(jī)制上來說，該研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體通路通過飲食限制（DR）以及保守的核激素受體和脂肪酸氧化（FAO）調(diào)控因子 NHR-49 或過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-α）進(jìn)行調(diào)控。NHR-49 可調(diào)控過氧化物酶體基因的表達(dá)，其活性隨年齡增長而下降，從而導(dǎo)致過氧化物酶體功能的衰退。低能量狀態(tài)（例如飲食限制）能夠維持 NHR-49 的活性，從而保持過氧化物酶體功能，并維持脂滴和線粒體的動態(tài)平衡。重要的是，過氧化物酶體輸入功能的喪失，會完全消除飲食限制介導(dǎo)的壽命延長效應(yīng)，而 PRX-5 的過表達(dá)則足以誘導(dǎo)對細(xì)胞器動態(tài)和壽命的有益影響。

總的來說，該研究證實了過氧化物酶體功能障礙是代謝靈活性喪失的關(guān)鍵驅(qū)動因素，強(qiáng)調(diào)了過氧化物酶體的維持在衰老過程中決定代謝靈活性的關(guān)鍵作用。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01122-1