靶向輔助治療再突破：手術負責看得見的，藥物負責看不見的

文 | 菠蘿

（一）

早中期肺癌患者手術后最常問的一個問題是："切干凈了，還需要用藥嗎？"

以前這個問題不太好回答，有的醫生建議不管什么情況，都做幾個周期化療，或許能降一點復發風險。但化療有副作用，獲益患者比例也有限，所以也有醫生建議觀察。

隨著靶向藥出現，我們有了更好的選擇。如果你是EGFR突變，術后吃三年靶向藥比如奧希替尼，能把復發風險壓到很低，而如果你是ALK融合，術后吃阿來替尼也是一樣的道理。不僅副作用比化療小很多，效果也好很多。

但如果你既不是EGFR也不是ALK呢？

現在，第三種突變患者的靶向藥選擇出現了。這兩天ASCO年會上公布了期待已久的LIBRETTO-432 研究的關鍵結果——RET融合陽性的可手術肺癌患者（IB–IIIA 期），術后吃塞普替尼，兩年無復發率從 70% 提升到 94%。 復發風險下降了 84%。

這是由廣東省人民醫院吳一龍教授、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Alexander Drilon 教授等牽頭的全球3期研究，數據非常優異，所以同步發表在了《新英格蘭醫學雜志》上。

RET融合突變成了第三個可以"術后吃靶向藥"的肺癌人群。

借這個機會，咱們來聊聊"術后用藥來防止復發"這件事，過去20年發生了什么樣飛速的改變？

（二）

先回到最根本的問題：腫瘤都切掉了，為什么還會復發？

答案很簡單：有肉眼看不見的殘留癌細胞。

手術切除的是影像上，或者肉眼能看到的腫瘤，但血液和淋巴系統里可能已經飄著零星的癌細胞——醫學上叫"微小殘留病灶"（MRD）。它們不聲不響地潛伏著，某一天突然長出來，就是復發和轉移。

化療能殺這些殘留細胞，但它是"無差別攻擊"，好細胞壞細胞一起打，劑量不敢用太高，獲益幅度有限。但隨著靶向藥和免疫藥出現，我們有了新的希望，因為這些藥物不一樣，它們能更精準地殺傷殘留的癌細胞，副作用也更加可控。

這就是"術后輔助治療"的核心邏輯：手術負責切掉看得見的，藥物負責清理看不見的。

（三）

理論好是好，但畢竟靶向藥和免疫藥不便宜，而且也不是完全沒有副作用，所以必須要做試驗來證明。第一個成功的證明者，來自三代EGFR靶向藥奧希替尼，也就是著名的ADAURA研究。

2020 年，這項研究的結果第一次公布時，整個肺癌界都被震了一下。EGFR 突變的IB–IIIA期患者，術后吃奧希替尼三年，復發風險降低了將近80%！

五年隨訪出來以后更驚人：五年無病生存率 88%，五年總生存率也是 88%。這意味著，十個早期 EGFR 突變肺癌患者里，接近九個術后吃了三年藥，五年后不僅活著、而且沒有復發。

這是個什么概念？以前II–IIIA期的肺癌，術后復發率一直都在40%–60%左右。奧希替尼把這個數字硬生生壓到了個位數。

第二個證明者是AK靶向藥阿來替尼。ALK 融合的早期患者，術后吃阿來替尼兩年，兩年無病生存率從化療時期的63%一躍提升到了94%！

這倆試驗背后的邏輯完全一樣：找到驅動基因，堵住它，不讓殘留的癌細胞有翻身的機會。

現在，第三個——RET融合突變靶向藥也來了。

LIBRETTO-432在全球入組了151名IB–IIIA期RET融合陽性患者，術后隨機分配吃塞普替尼或安慰劑，最長三年。這個試驗首先就很難做，因為RET融合在肺癌里只有 1%–2%，招募這樣一項國際多中心研究需要篩選數千名患者。

不過沒有白忙活，結果非常好。大家從文章最開始那個曲線就能看出，兩組差別很大。隨訪期間，塞普替尼組75人只發生了4例復發，安慰劑組76人就發生了20例復發。

更值得注意的是，塞普替尼組只有1例發生了腦轉移復發。腦轉移是肺癌一個讓人頭疼的問題，但無論是奧希替尼、阿來替尼還是塞普替尼，都有穿透血腦屏障的優勢，于是在控制腦轉上效果更好。

EGFR、ALK、RET，三個突變，三個藥物，三個試驗，共同拼出了一個大趨勢：早中期肺癌的治療，也進入了"看基因"的精準治療時代。

大家肯定會問，沒有這幾種突變的患者怎么辦呢？

如果是KRAS G12C、HER2突變，針對性靶向藥的臨床研究已經在路上。對于沒有適合靶向藥的驅動基因突變的患者，免疫治療也正在填補空缺。

阿替利珠單抗和帕博利珠單抗的兩個大型研究證明，術后輔助免疫治療也能降低復發風險，在 PD-L1高表達的患者中獲益尤其明顯。

而且免疫藥不止術后用有幫助，有的時候還可以術前就開始打免疫+化療，把免疫治療變成三明治，這種圍手術期的免疫治療方案已經改寫了早期肺癌的標準。

總結一下，早期肺癌患者術后防復發，主要有三條路可以走：有靶就打靶（EGFR/ALK/RET突變），適合免疫就打免疫（PD-L1 高表達），什么都沒有的，暫時可以考慮化療，然后等待自己亞型的臨床研究結果。而且這三條路不是互相排斥的，未來可能會組合起來用。

（四）

精準輔助治療的趨勢并不局限于肺癌。

比如，在乳腺癌里，HER2陽性患者術后用曲妥珠單抗已經二十多年了，近年又加入了帕妥珠、抗體偶聯藥物。BRCA突變的三陰性乳腺癌，術后吃奧拉帕利也能改善生存。

在黑色素瘤里，BRAF突變患者術后吃達拉非尼+曲美替尼，3期患者術后用 PD-1抑制劑，都顯著降低了復發。在腎癌里，高復發風險的患者術后打一年K藥，總生存已經做出陽性。

所有這些，本質上都是同一個邏輯：手術解決宏觀問題，藥物解決微觀問題。

過去我們只有化療可以做這件事，但化療什么都殺，現在我們有了更精準的工具，效果更好、副作用更少。

（五）

對患者來說，這些進展意味著什么呢？

最核心的一條，就是確診肺腺癌后，不管你是早期還是晚期，都應該做基因檢測。

很多人覺得“早期腫瘤做手術就夠了，不需要用靶向藥，所以不用查基因"，這個觀念已經過時了。EGFR、ALK、RET三個靶點目前已經有明確術后靶向輔助方案，KRAS G12C、HER2，ROS1這些也在路上。如果沒有基因檢測，就可能錯過一個把復發風險大幅降低的機會。

相比化療，靶向藥的整體耐受性要好得多，但還是要留意副作用。塞普替尼≥3級副作用發生率是67%，主要是肝功能指標升高，所以要注意定期監測。

正因為靶向藥有副作用，也要花錢，所以最近還有個重要趨勢，就是用基于ctDNA的微小殘留病灶（MRD）檢測來指導輔助用藥：如果手術后MRD是陽性，就果斷用藥，爭取把ctDNA清零，但如果是陰性，就可以觀察，等萬一轉陽性后再用藥。

早期研究已經發現，某些特定突變患者中，如果MRD一直是陰性，就一直觀察，不用藥生存率也很高。

從ADAURA到ALINA到LIBRETTO-432，從EGFR到ALK到RET，每多一個靶點被攻克，就意味著多一群患者成功從"被動等著復發"變成了"主動預防復發"。祝賀吳一龍教授和全球的研究者們，也祝賀RET突變早期患者用了新的選擇。

把癌癥變成慢性病，希望越來越大。

致敬科學！致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

參考文獻：

1.Wu YL, Hochmair M, Yang Y, et al. Selpercatinib in early-stage RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. Published online May 31, 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2602628

2.Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall survival with osimertinib in resected EGFR-mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023;389:137-147. (ADAURA OS)

3.Solomon BJ, Ahn JS, Barlesi F, et al. Alectinib in resected ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276. (ALINA)

4.Wakelee H, Altorki N, Felip E, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in resected stage IB-IIIA NSCLC (KEYNOTE-091). Lancet. 2022;399:1607-1617.

5.Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA NSCLC (IMpower010). Lancet. 2021;398:1344-1357.