Cell子刊：趙揚/談偉強/楊勇/畢洪森合作開發新型抗瘢痕化合物，揭示線粒體解偶聯逆轉皮膚纖維化的新機制

編輯丨王多魚

排版丨水成文

創傷后形成的病理性瘢痕，例如增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，不僅嚴重影響患者外觀，還常伴隨局部功能障礙，造成生理、心理雙重負擔。現有的臨床常規治療（例如局部注射曲安奈德）雖能在一定程度上改善增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，但往往會引發皮膚萎縮等嚴重的醫源性副反應，且頻繁注射導致患者依從性較低。

因此，尋找既能逆轉成纖維細胞病理性活化、抑制細胞外基質過度沉積，又不會破壞皮膚原有生理結構的新型外用藥物，是皮膚修復與再生領域的重大挑戰。

2026 年 5 月 19 日，北京大學趙揚團隊聯合浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院談偉強團隊、中國醫學科學院皮膚病醫院楊勇團隊、北京大學第三醫院畢洪森團隊及南京昕瑞再生醫藥科技有限公司（浙江大學陳春野、北京大學許芮霖為論文共同第一作者），在Cell Reports Medicine期刊發表了題為：Transcriptome-guided development of a fibrosis-reversal compound reduces skin scarring and allows regeneration via mitochondrial uncoupling 的研究論文。

該研究基于DRUG-seq2化學擾動轉錄圖譜開展藥物篩選及結構優化，開發出新型逆轉皮膚瘢痕小分子候選藥物——FR-1（fibrosis-reversal compound 1），并首次揭示其通過線粒體解偶聯逆轉纖維化的分子機制。與病理性瘢痕（增生性瘢痕、瘢痕疙瘩等）臨床常用藥物曲安奈德（TA）相比，以 FR-1 為活性成分的乳膏藥效更好且副作用更低，為病理性瘢痕的臨床干預及創新藥物研發提供了全新靶點和候選小分子藥物。

在這項最新研究中，研究團隊利用患者切除廢棄的瘢痕組織來源、處于激活狀態的瘢痕成纖維細胞，結合低成本、高通量的轉錄組篩選技術（DRUG-seq2），從多個維度對具有潛在抗纖維化活性的候選化合物分子進行了系統評估。

研究發現，一種東南亞草藥天然產物成分Rottlerin展現出極強的成纖維細胞激活表型的逆轉潛力。為突破 Rottlerin 的成藥性缺陷，研究團隊通過構效關系（structure-activity relationship，SAR）分析進行結構優化，成功獲得了 Rottlerin 衍生化合物——FR-1。實驗顯示，FR-1 顯著改善了溶解性和穩定性，且激酶脫靶效應大幅降低。在體外細胞模型中，FR-1 展現出顯著的劑量依賴性逆轉纖維化效應，不僅能強效下調纖維化標志因子 I 型膠原（COL1A1）與 α 平滑肌肌動蛋白（α-SMA）等的表達，還能上調有胞外基質降解功能的基質金屬蛋白酶-1（MMP1）。在更貼近臨床的人源瘢痕疙瘩體外組織塊培養模型中，FR-1 顯著抑制了瘢痕疙瘩成纖維細胞的遷移與增殖。

這種卓越的體外活性在體內模型中得到了進一步證實。在小鼠線性瘢痕模型和全層皮膚切除硅膠圈夾板模型中，FR-1 干預均能大幅縮小瘢痕面積、顯著降低膠原沉積，而溶劑對照和不干預組的瘢痕面積則呈現進一步擴大趨勢。更為重要的是，研究團隊優化了藥物遞送方式，實現了從局部注射向局部外用（乳膏制劑）的轉變，并通過體外透皮試驗（IVPT）證實了 FR-1 具備優異的透皮滲透能力與良好的安全性。在線性瘢痕模型中，FR-1 外用乳膏與臨床常用藥物曲安奈德（TA）的平行對比顯示：FR-1不僅達到了同等高效的抗纖維化水平，還有效避免了曲安奈德引起的皮膚萎縮等副反應，完好地保護了毛囊，促進創面實現了趨于正常生理結構的組織再生性修復。

此外，在人源瘢痕疙瘩異種移植模型中，盡管 FR-1 對已形成的陳舊性基質降解作用有限，但其顯著抑制了移植物與宿主組織交界處的肌成纖維細胞活化、血管生成及炎癥浸潤。這種給藥方式的優化、出色的透皮遞送效率以及良好安全性，顯示了 FR-1 作為新型抗纖維化候選藥物極高的臨床轉化潛力。

通過深入探索其作用機制，研究團隊發現，FR-1 不依賴 Rottlerin 以往被認為的蛋白激酶 C（PKC）抑制或誘導細胞凋亡/衰老途徑發揮逆轉纖維化狀態的作用，而是主要通過誘導線粒體解偶聯降低細胞內 ATP 水平，逆轉肌成纖維細胞的活化表型，最終促進了組織重塑和瘢痕逆轉。有意思的是，線粒體解偶聯機制曾被用于開發減肥藥；研究發現曾經的候選減肥藥 BAM15 等線粒體解偶聯劑或者線粒體解偶聯蛋白的過表達也有一定逆轉瘢痕的作用。

綜上，該研究不僅首次將“線粒體解偶聯”機制引入組織器官纖維化調控領域，提出干預皮膚病理性瘢痕的新型靶點，而且開發出兼具藥效與安全性的候選外用小分子藥物 FR-1，為實現皮膚無瘢愈合奠定了理論和技術基礎，同時也為其他實體器官纖維化疾病的干預提供了理論依據和新策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00238-7