Cell：無需昂貴的空間測序，AI模型直接從病理切片預(yù)測空間轉(zhuǎn)錄組，解鎖癌癥生物標(biāo)志物

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Spatial Transcriptomic，ST）檢測正在改變我們對腫瘤異質(zhì)性的理解，但高昂的成本限制了其在大規(guī)模生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。

近日，美國國立癌癥研究所的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：AI-predicted spatial transcriptomics unlocks breast cancer biomarkers from pathology 的研究論文。

該研究開發(fā)了一款 AI 模型——Path2Space，能夠直接從常規(guī)的 H&E 染色病理切片中預(yù)測空間基因表達(dá)。在大量的乳腺癌空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)上進(jìn)行訓(xùn)練的 Path2Space 能夠穩(wěn)健地預(yù)測上萬個基因的空間表達(dá)，其表現(xiàn)優(yōu)于已有的 21 種方法。Path2Space 還能準(zhǔn)確推斷細(xì)胞類型豐度，并識別出三個具有不同生結(jié)局果的空間定義的乳腺癌亞組。此外，基于 Path2Space 的低成本空間腫瘤微環(huán)境景觀還能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測患者對化療和曲妥珠單抗的治療響應(yīng)。

總的來說，Path2Space 提供了一種可擴(kuò)展、快速且經(jīng)濟(jì)高效的分子檢測替代方案，為大規(guī)模隊(duì)列治療生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)以及腫瘤生物學(xué)的轉(zhuǎn)化相關(guān)見解開辟了新道路，有望應(yīng)用于多種癌癥適應(yīng)癥。

該研究的亮點(diǎn)：

• Path2Space 能夠從 H&E 病理切片中預(yù)測上萬個基因的空間表達(dá)情況；

• 空間模式定義了具有不同生物學(xué)特征和生存率的乳腺癌亞組；

• 空間生物標(biāo)志物在治療響應(yīng)方面優(yōu)于整體測序；

• Path2Space 能夠從常規(guī)組織病理學(xué)中實(shí)現(xiàn)可擴(kuò)展的響應(yīng)生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)。

空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)的困境與突破

空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)能夠繪制腫瘤組織內(nèi)基因表達(dá)的空間分布圖，揭示腫瘤異質(zhì)性和微環(huán)境結(jié)構(gòu)，是理解癌癥生物學(xué)的重要工具。然而，這項(xiàng)技術(shù)的高成本限制了其在大規(guī)模生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證中的應(yīng)用。

該研究開發(fā)的Path2Space模型巧妙解決了這一難題。研究團(tuán)隊(duì)利用 10x Genomics Visium 空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與匹配的 H&E 圖像進(jìn)行訓(xùn)練，讓 AI 學(xué)會從病理圖像特征推斷基因表達(dá)模式。該模型采用 CTransPath 基礎(chǔ)模型提取圖像特征，再通過多層感知機(jī)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測每個“斑點(diǎn)”（55 微米直徑捕獲區(qū)域）的基因表達(dá)向量。

技術(shù)性能：準(zhǔn)確預(yù)測數(shù)千基因表達(dá)

經(jīng)過嚴(yán)格驗(yàn)證，Path2Space 在預(yù)測 14068 個基因表達(dá)方面表現(xiàn)出色：

• 高準(zhǔn)確性：在訓(xùn)練隊(duì)列中，基因水平的中位 Pearson 相關(guān)系數(shù)達(dá)到 0.38（經(jīng)空間平滑處理后）；

• 強(qiáng)泛化能力：在三個獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中保持穩(wěn)健性能；

• 臨床相關(guān)性：能夠準(zhǔn)確預(yù)測 CHEK2、HER2、CDH1 等乳腺癌關(guān)鍵基因的表達(dá)。

與 21 種現(xiàn)有方法相比，Path2Space 在交叉驗(yàn)證和外部驗(yàn)證中均表現(xiàn)最佳，顯著優(yōu)于其他模型。令人驚喜的是，盡管模型僅在新鮮冷凍組織切片上訓(xùn)練，但在福爾馬林固定石蠟包埋組織上也表現(xiàn)良好，這意味著它可以應(yīng)用于大量存檔病理樣本。

從圖像到生物學(xué)：捕捉細(xì)胞類型特異性

Path2Space 不僅預(yù)測基因表達(dá)，還能準(zhǔn)確推斷局部細(xì)胞類型組成——

• 細(xì)胞類型識別：在癌癥細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞富集區(qū)域，模型預(yù)測的標(biāo)記基因表達(dá)顯著上調(diào)；

• 空間分辨率：能夠解析單個細(xì)胞類型內(nèi)的基因表達(dá)變異；

• 臨床應(yīng)用潛力：通過 SpaCET 反卷積方法，從預(yù)測表達(dá)中估計細(xì)胞類型豐度，準(zhǔn)確率接近使用實(shí)測空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的水平。

臨床轉(zhuǎn)化：定義乳腺癌空間亞組

研究團(tuán)隊(duì)將 Path2Space 應(yīng)用于 TCGA 乳腺癌隊(duì)列的 976 個腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)了三個具有不同生存結(jié)局的空間定義的乳腺癌亞組：

1、空間異質(zhì)性亞組：顯示復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)；

2、空間均勻亞組：基因表達(dá)模式相對一致；

3、中間組：介于兩者之間。

這些“空間亞組”不僅與無進(jìn)展生存顯著相關(guān)，更重要的是，它們?yōu)橹委燀憫?yīng)預(yù)測提供了新視角。

預(yù)測治療響應(yīng)：超越傳統(tǒng)方法

在四個接受曲妥珠單抗治療和三個接受化療的乳腺癌患者隊(duì)列中，Path2Space 來源的空間腫瘤微環(huán)境景觀能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測患者治療響應(yīng)——

• 曲妥珠單抗治療響應(yīng)預(yù)測：基于空間異質(zhì)性指標(biāo)的預(yù)測優(yōu)于傳統(tǒng)批量測序生物標(biāo)志物；

• 化療響應(yīng)預(yù)測：空間聚類邏輯回歸模型在跨隊(duì)列驗(yàn)證中表現(xiàn)穩(wěn)健；

• 成本效益：僅需常規(guī) H&E 切片，無需昂貴的分子檢測。

未來展望：改變癌癥研究范式

Path2Space 代表了數(shù)字病理學(xué)與人工智能融合的新里程碑——

• 規(guī)模化生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)：使大規(guī)模隊(duì)列的空間生物標(biāo)志物研究成為可能，加速從研究到臨床的轉(zhuǎn)化。

• 臨床決策支持：為病理科醫(yī)生提供基于AI的空間轉(zhuǎn)錄組信息，輔助治療決策和預(yù)后評估。

• 多癌種應(yīng)用：雖然該研究聚焦乳腺癌，但方法學(xué)框架有望擴(kuò)展到其他癌癥類型。

• 個性化治療：通過低成本的空間微環(huán)境分析，為每位患者量身定制治療方案。

這項(xiàng)研究不僅展示了 AI 在醫(yī)學(xué)影像分析中的強(qiáng)大能力，更重要的是，它打破了空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)應(yīng)用的成本壁壘，讓更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)能夠利用這項(xiàng)技術(shù)改善患者護(hù)理。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00458-7