聚焦肝心腎代謝共病：多組學研究揭示MASLD與CKM綜合征的共享遺傳密碼

近日，一項發表于國際期刊《Cardiovascular Diabetology》（中科院一區Top期刊）題為“Multi-omics Uncovers the Pleiotropic Genetic Mechanisms Linking MASLD and Cardiometabolic Syndromes”的研究，為代謝相關脂肪性肝病（MASLD）與心血管-腎臟-代謝綜合征（CKM）之間的深層遺傳關聯。

該研究由安徽醫科大學公共衛生學院倪婧副教授團隊聯合上海交通大學醫學院附屬新華醫院曾靜副主任醫師及悉尼大學Storr肝臟中心Mohammed Eslam教授共同完成。研究整合大規模人群遺傳數據與多組學資源，系統解析MASLD與CKM譜系疾病之間共享的遺傳基礎，篩選潛在可干預藥物靶點，為脂肪性肝病與心血管代謝疾病的協同防治和精準管理提供了新的遺傳學證據。

從“單一肝病”到“全身代謝疾病”的再認識

近年來，美國心臟協會（AHA）提出CKM綜合征概念，強調肥胖、糖尿病、慢性腎臟病和心血管疾病之間存在緊密的病理生理聯系，并倡導從全生命周期和多系統角度開展風險評估與綜合管理。MASLD與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和血脂異常密切相關，已不再被視為單純局限于肝臟的疾病，而是全身代謝紊亂在肝臟的重要表現。既往流行病學研究提示，CKM相關疾病可增加MASLD發生風險，MASLD也會進一步升高糖尿病、心血管事件和慢性腎臟病進展風險。然而，兩者是否存在共同遺傳易感基礎，以及是否存在可共同干預的關鍵分子靶點，仍缺乏系統性的多組學證據。

針對這一科學問題，研究團隊依托大規模人群遺傳數據與多組學聯合分析，致力于從遺傳學層面揭示MASLD與CKM譜系疾病的深層關聯，為代謝性疾病的協同防治提供理論依據。

多組學整合繪制共享遺傳圖譜

研究團隊整合了MASLD及38種CKM相關性狀的全基因組關聯研究數據，依次開展遺傳相關分析、雙向孟德爾隨機化分析、全基因組跨性狀薈萃分析和共定位分析，用于評估MASLD與CKM相關性狀之間的遺傳關聯、潛在因果關系及共享遺傳位點。隨后，研究進一步結合基因水平分析、轉錄組學和蛋白質組學數據，評估遺傳變異對基因表達和蛋白豐度的影響，并通過藥物靶點分析篩選潛在可成藥基因。

研究發現，MASLD與16種CKM相關性狀存在顯著遺傳相關性，尤其集中于代謝異常和心血管疾病相關表型。雙向孟德爾隨機化分析提示，MASLD與2型糖尿病、肥胖相關性狀及脂質代謝性狀之間存在雙向因果關聯。

進一步分析共鑒定出116個同時影響MASLD與CKM相關性狀的多效性遺傳位點，并發現65個共享因果變異。其中，位于APOE附近的rs429358是一個具有代表性的共享遺傳變異，可同時影響MASLD及多種心代謝相關性狀。

在基因層面，研究優先篩選出152個候選多效性基因，這些基因主要富集于脂質代謝和膽固醇穩態等關鍵生物學通路，并在肝臟、脂肪組織及免疫相關細胞類型中呈現較高表達。通過表達數量性狀位點和蛋白數量性狀位點等多組學數據進一步驗證，研究最終確定了131個多效性基因。

值得關注的是，FTO和APOE被識別為連接MASLD與CKM綜合征的重要樞紐基因，提示肥胖、脂質代謝異常和心血管風險可能通過共享遺傳網絡共同參與疾病進展。此外，研究還篩選出APOE、LPL、PPARG和GPBAR1等具有潛在成藥價值的共享靶點，為未來跨疾病適應癥藥物開發、風險分層和精準干預提供了重要線索。

為MASLD綜合管理提供遺傳學依據

本研究系統繪制了MASLD與CKM譜系疾病之間的共享遺傳圖譜，從遺傳學和多組學層面揭示了脂肪性肝病與心血管、腎臟、代謝疾病之間的內在聯系。研究結果提示，MASLD患者的臨床管理不應局限于肝臟脂肪沉積、炎癥和纖維化評估，還應進一步關注肥胖、糖脂代謝異常、心血管風險和腎功能損害等多系統問題。

對于臨床實踐而言，該研究為MASLD納入心腎代謝綜合管理框架提供了新的科學依據。未來，圍繞共享遺傳機制、關鍵生物標志物和可成藥靶點開展深入研究，有望推動MASLD患者從“單病種管理”轉向“多系統風險分層和精準干預”，并促進肝病學、內分泌代謝、心血管和腎臟病學等多學科協同診療模式的發展。

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https://link.springer.com/article/10.1186/s12933-026-03180-6