上海交大王宏林/陳蕊團(tuán)隊(duì)Nature Communications：神經(jīng)支配驅(qū)動(dòng)瘢痕疙瘩“骨化”，心血管病老藥或破解復(fù)發(fā)難題

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院王宏林教授團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院陳蕊教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊Nature Communications發(fā)表題為“Catecholaminergic neurons boost fibroblast osteogenic activity in keloid”的研究論文。該研究突破了傳統(tǒng)纖維化疾病的認(rèn)知局限，首次揭示異常的“神經(jīng)-間質(zhì)通訊”是驅(qū)動(dòng)瘢痕疙瘩發(fā)生“成纖維-成骨樣重編程”的核心機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅從科學(xué)層面解釋了瘢痕疙瘩為何質(zhì)地堅(jiān)硬且極易復(fù)發(fā)，更通過(guò)動(dòng)物模型證實(shí)臨床常用降血壓藥物美托洛爾（Metoprolol）在阻斷該疾病進(jìn)程中的顯著療效，為瘢痕疙瘩的治療開(kāi)辟了極具轉(zhuǎn)化價(jià)值的“老藥新用”新路徑。

瘢痕疙瘩具有侵襲性生長(zhǎng)和手術(shù)后極高復(fù)發(fā)率的臨床特征，目前無(wú)靶向干預(yù)手段，是皮膚科、整形外科、燒傷科共同面臨的難治性疾病。研究團(tuán)隊(duì)在患者瘢痕疙瘩組織中精準(zhǔn)鑒定出具有明顯成骨特征的病理性成纖維細(xì)胞亞群。這些細(xì)胞不僅高度表達(dá)成骨核心轉(zhuǎn)錄因子RUNX2，還異位沉積大量整合素結(jié)合唾液酸蛋白（IBSP），導(dǎo)致皮膚中出現(xiàn)明顯的堿性磷酸酶（ALP）上調(diào)與鈣化結(jié)節(jié)沉積。這種“纖維-成骨”重編程特征，是導(dǎo)致瘢痕疙瘩組織病理性僵硬的主要原因。

深入研究發(fā)現(xiàn)，這種重編程并非孤立發(fā)生，而是由網(wǎng)狀真皮中異常密集的兒茶酚胺能神經(jīng)（TH?）所驅(qū)動(dòng)。神經(jīng)末梢釋放的腎上腺素能遞質(zhì)激活RUNX2+成纖維細(xì)胞表面的β1-腎上腺素能受體（ADRB1），觸發(fā)cAMP-PKA-CREB信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。不同于常規(guī)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，該信號(hào)軸主要通過(guò)促進(jìn)RNA結(jié)合蛋白Translin（TSN）的表達(dá)，介導(dǎo)IBSP mRNA從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)與翻譯，最終導(dǎo)致骨基質(zhì)蛋白在皮膚中異常產(chǎn)生與沉積。

瘢痕疙瘩神經(jīng)-間質(zhì)互作介導(dǎo)成骨樣病變的機(jī)制示意圖

這一發(fā)現(xiàn)為難治性瘢痕疙瘩的臨床干預(yù)提供了精準(zhǔn)的靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了從“除草”到“斷源”的策略轉(zhuǎn)變。在大鼠尾部牽拉創(chuàng)傷模型中，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了阻斷兒茶酚胺能神經(jīng)信號(hào)的轉(zhuǎn)化潛力。特別是臨床常用、安全性極高的β1受體阻滯劑——美托洛爾（倍他樂(lè)克），在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了卓越的療效：它不僅顯著降低瘢痕厚度、減少膠原蛋白沉積，還能逆轉(zhuǎn)成纖維細(xì)胞的成骨樣變，從根本上破壞瘢痕疙瘩病變的惡性循環(huán)。這種“老藥新用”的策略縮短了藥物研發(fā)周期，有望為深受瘢痕疙瘩困擾的患者提供一種低成本、高效且針對(duì)病因的新型療法。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院的樓方舟副研究員、梁姬寰研究實(shí)習(xí)員為本文共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院王宏林教授與仁濟(jì)醫(yī)院陳蕊教授為共同通訊作者。本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金（82450903、82373470、82522076、U22A20310）、上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)協(xié)同創(chuàng)新集群項(xiàng)目（2024XJQ02）、上海市“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”（23ZR1480700）以及上海市高水平地方高校創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)等項(xiàng)目的資助。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-72823-9