20例患者死亡 ！數(shù)據(jù)操縱？安進(jìn)「明星藥」命懸一線

來源：市場資訊

（來源：藥時(shí)代）

一款曾被寄予厚望的罕見病藥物，正站在被逐出美國市場的懸崖邊上。

2026年5月，日本Kissei Pharmaceutical發(fā)布安全警示，建議醫(yī)生停止為新患者處方Tavneos（通用名：avacopan，阿伐可泮）。一紙公告，將這款安進(jìn)旗下補(bǔ)體C5aR抑制劑的全球信任危機(jī)推向了新的臨界點(diǎn)。

Kissei Pharmaceutical

而遠(yuǎn)在大洋彼岸的美國FDA，動(dòng)作更為徹底：已于4月27日正式啟動(dòng)行政撤市程序。這一次，不再是“建議自愿撤市”的商量口吻。

CDER

Tavneos于2021年獲FDA批準(zhǔn)，用于治療成人嚴(yán)重的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎，包括肉芽腫性多血管炎（GPA）和顯微鏡下多血管炎（MPA）。2025年，該藥銷售額激增62%，達(dá)到4.59億美元，是安進(jìn)增長最快的產(chǎn)品之一。

日本的20例死亡

根據(jù)Kissei披露的數(shù)據(jù)，自2022年6月在日本上市以來，已有超過8500名患者接受Tavneos治療，其中報(bào)告了20例嚴(yán)重肝損傷相關(guān)死亡。大多數(shù)死亡病例指向一種名為“膽管消失綜合征”（VBDS）的罕見并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為肝臟內(nèi)膽管進(jìn)行性破壞，可能導(dǎo)致不可逆的肝損傷甚至死亡。

Kissei Pharmaceutical

這一數(shù)字遠(yuǎn)超此前認(rèn)知。FDA在今年3月發(fā)布的安全警報(bào)中，確認(rèn)了全球76例與該藥存在合理因果關(guān)聯(lián)的藥物性肝損傷病例，其中8例死亡。若日本新增的20例死亡被納入同一統(tǒng)計(jì)口徑，真實(shí)世界的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)將遠(yuǎn)超此前公開的數(shù)據(jù)。令人生疑的是地域差異。76例藥物性肝損傷病例中，66例來自日本；7例經(jīng)活檢證實(shí)的膽管消失綜合征中，6例同樣來自日本。

截圖來源：FDA

安進(jìn)聲明稱，美國逾8000名用藥患者中尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)死亡。在使用人數(shù)相近的情況下，如此懸殊的肝毒性分布，究竟是東亞人群的遺傳易感性使然，還是不同市場的藥物警戒系統(tǒng)存在檢出率差異？安進(jìn)至今未給出解釋。

截圖來源：安進(jìn)官網(wǎng)

數(shù)據(jù)操縱？比肝毒性更致命的指控

如果說安全性爭議是慢火煎熬，那么臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)操縱的指控，則是直接動(dòng)搖了Tavneos的上市根基。

FDA在4月27日的撤市提案中，詳細(xì)復(fù)盤了關(guān)鍵III期ADVOCATE試驗(yàn)中令人震驚的“數(shù)據(jù)翻盤”操作：2019年11月，試驗(yàn)揭盲后原始分析顯示p=0.1025，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。按照這個(gè)結(jié)果，藥物根本不可能獲批。

但公司并未接受這一結(jié)論。在已揭盲的數(shù)據(jù)庫中，研究團(tuán)隊(duì)挑出9名處于“判定邊界”的患者，將病例資料再次送交獨(dú)立裁定委員會(huì)主席重新裁定。最終，9人中有5名用藥組患者的結(jié)局被改判為“緩解”，對(duì)照組不變。這一精準(zhǔn)至極的修改，使p值“翻身”為0.0132，一舉跨越統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著門檻。

截圖來源：CDER

而在提交給FDA的申報(bào)材料中，公司只報(bào)告了0.0132這一事后數(shù)據(jù)，對(duì)先前失敗的原始分析只字未提。FDA對(duì)此的定性極為嚴(yán)厲：“申請(qǐng)材料含重大事實(shí)不實(shí)陳述”。更值得玩味的是，當(dāng)年的主審團(tuán)隊(duì)本不建議批準(zhǔn)Tavneos，是部門主任越過主審意見，依據(jù)那個(gè)被操縱后的“優(yōu)效性結(jié)果”拍板放行。

“如果部門主任知道這些事實(shí)，他不會(huì)建議批準(zhǔn)。”FDA在提案中寫道。

37億美元的沉默成本

面對(duì)監(jiān)管的雷霆手段，安進(jìn)選擇了正面迎戰(zhàn)。公司聲明反復(fù)強(qiáng)調(diào)：“基于所有現(xiàn)有數(shù)據(jù)，安進(jìn)依然認(rèn)為Tavneos展現(xiàn)出了療效，且獲益風(fēng)險(xiǎn)比良好。”

理解這一強(qiáng)硬姿態(tài)，需要回到三年前那筆37億美元的收購案。2022年，安進(jìn)以37億美元收購ChemoCentryx，將Tavneos納入麾下，希望借此“在炎癥和腎臟病學(xué)領(lǐng)域變革ANCA相關(guān)血管炎治療方案”。五年過去，2025年該藥全年銷售額激增62%，達(dá)到4.59億美元，是安進(jìn)增長最快的產(chǎn)品之一。

若此時(shí)主動(dòng)撤市，不僅意味著37億美元并購事實(shí)性失敗，更可能觸發(fā)投資者訴訟和商譽(yù)減值的連鎖反應(yīng)。

安進(jìn)的反應(yīng)也透露出這場博弈的策略意圖：4月30日，在FDA撤市提案發(fā)出僅三日后，公司迅速提交標(biāo)簽更新申請(qǐng)，主動(dòng)加入VBDS警告。此舉被市場解讀為“以退為進(jìn)”，即主動(dòng)承認(rèn)安全信號(hào)，以消解FDA“隱瞞風(fēng)險(xiǎn)”的指控力道。

截圖來源：安進(jìn)2026年Q1財(cái)報(bào)

監(jiān)管博弈的下一步

按照程序，安進(jìn)可申請(qǐng)聽證會(huì)進(jìn)行辯護(hù)。但FDA手中握有關(guān)鍵程序武器：若認(rèn)定安進(jìn)提交的材料未能構(gòu)成“真實(shí)且實(shí)質(zhì)性的重大事實(shí)爭議”，監(jiān)管機(jī)構(gòu)有權(quán)繞過聽證會(huì)直接下達(dá)撤市令。

這一條款的存在，讓安進(jìn)的博弈空間大幅收窄。畢竟，當(dāng)“數(shù)據(jù)完整性”已經(jīng)上升為核心指控，任何關(guān)于獲益風(fēng)險(xiǎn)比的討論，都建立在一個(gè)被深度動(dòng)搖的信任基礎(chǔ)之上。

Tavneos的危機(jī)，也折射出一個(gè)更宏觀的產(chǎn)業(yè)命題：在罕見病領(lǐng)域，監(jiān)管機(jī)構(gòu)往往面臨患者群體強(qiáng)烈呼吁與臨床數(shù)據(jù)不夠完美的兩難困境。2021年前后，正是FDA快速審批通道最為激進(jìn)的時(shí)期。阿爾茨海默病藥物Aduhelm在咨詢委員會(huì)10:0反對(duì)的情況下仍獲加速批準(zhǔn)，三名委員會(huì)成員憤而辭職。

Tavneos獲批時(shí)的咨詢委員會(huì)投票是9:9的僵局。從那時(shí)起，爭議就已埋下伏筆。

對(duì)于ANCA相關(guān)血管炎患者而言，Tavneos的核心價(jià)值在于“減少激素用量”，這切中了長期大劑量糖皮質(zhì)激素帶來的嚴(yán)重副作用痛點(diǎn)。患者的真實(shí)需求不容否認(rèn)，但這并不能成為容忍數(shù)據(jù)操縱的借口。

可以預(yù)見的是，當(dāng)一款藥物的上市依據(jù)被證實(shí)存在系統(tǒng)性缺陷時(shí)，企業(yè)的并購成本、患者的治療期待大概率需要退讓。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/business/amgens-rare-disease-drug-tavneos-tied-to-20-deaths-in-japan

2.https://www.fda.gov/media/192160/download?attachment

3.https://www.fda.gov/media/191708/download?attachment

4.Letter-NOOH-Tavneos-avacopan-04-27-2026_Redacted.pdf

5.https://med.kissei.co.jp/information/info145.pdf

6.https://endpoints.news/amgen-stands-by-rare-disease-drug-tavneos-amid-japan-liver-toxicity-report/

7.https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/318154/000031815426000054/amgn-20260331earningsrelea.htm

8.https://www.amgen.com/newsroom/company-statements/amgen-statement-on-tavneos