Cancer Cell丨王紅霞團隊揭示三陰性乳腺癌干性免疫逃逸關鍵機制

2026年5月7日， Cancer Cell 在線發表了來自復旦大學附屬腫瘤醫院王紅霞團隊的題為：Cancerstem cellsorchestrate immune evasion through extracellular vesicle-mediated no-canonical signaling pathways的研究成果。該研究首次揭示了乳腺癌中的腫瘤干細胞（CSCs）通過富含TSPAN8蛋白的細胞外囊泡（EVs），以一種非經典的信號通路誘導免疫抑制性調節性T細胞（Tregs）的形成，從而幫助腫瘤逃避免疫攻擊。這一發現為難治性乳腺癌的免疫治療提供了全新的聯合治療策略。

癌癥干細胞是腫瘤復發、轉移及治療失敗的關鍵驅動因素。闡明CSCs如何利用 TME 對開發持久有效的癌癥療法至關重要。盡管免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）已被用于三陰性乳腺癌治療，但耐藥問題仍然突出。腫瘤干細胞被認為是腫瘤發生、耐藥和免疫逃逸的核心驅動力，但其如何重塑腫瘤微環境以逃避宿主免疫監視，此前尚不明確。在本研究中，研究團隊通過對大量患者樣本進行高維單細胞蛋白質組學分析，發現CSCs富集的腫瘤組織中存在大量CD103?FOXP3? Tregs，而這些Tregs與CSCs在空間上密切相鄰。

進一步機制研究發現，CSCs通過釋放表面高度富集TSPAN8的細胞外囊泡，直接與T細胞表面的CD103分子結合，激活LKB1-AMPK-FOXP3信號通路。目前普遍認為EVs主要通過內吞作用向靶細胞遞送生物活性分子。該項研究揭示了一種新型信號調控模式：源自CSCs的EVs上的TSPAN8蛋白可與T細胞上的CD103結合，促進細胞間識別并激活LKB1- AMPK 信號通路，該通路對Treg發育及FOXP3穩定至關重要。這一過程不依賴于傳統EV內容物的內化，而是通過膜表面直接識別與信號傳導實現，屬于一種“非經典”的旁分泌機制。與通過分泌因子進行的通訊相比，EV介導的細胞間通訊提供了一種可靶向、直接且高效的信號傳遞方式。這種相互作用能增強受體T細胞三羧酸循環（TCA循環）中的線粒體呼吸活性，從而維持其代謝與免疫穩態。更令人關注的是，FOXP3轉錄因子可進一步上調CD103的表達，形成一個正反饋環路，持續維持Tregs在腫瘤組織中的駐留與功能，從而壓制CD8? T細胞的抗腫瘤免疫反應。

基底樣CSCs的普遍存在是導致腫瘤異質性、免疫逃逸和轉移的主要原因。研究團隊基于前期開發的針對TSPAN8的中和抗體（T8-Ab）開展聯合抗PD-1治療的轉化研究，顯示兩藥聯用能夠顯著抑制腫瘤生長、減少肺轉移，并有效清除腫瘤組織中的CD103?FOXP3? Tregs，恢復CD8? T細胞的殺傷功能。此外，研究還發現約22%的TNBC患者天然存在高表達TSPAN8的CSCs，這部分患者預后更差，但對聯合治療反應良好。

該研究由復旦大學附屬腫瘤醫院、上海交通大學附屬第一人民醫院等單位聯合完成，論文第一作者為范廣建、金娟、王潔，復旦大學附屬腫瘤醫院劉文婷、陶中華、曹依群為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00215-1

制版人： 十一

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