捋一捋，前列腺癌的幾個(gè)創(chuàng)新立項(xiàng)思路！

特別是轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌mCRPC的現(xiàn)有療法雖能延長(zhǎng)患者生存期，但臨床對(duì)更有效、靶向性更強(qiáng)的治療手段依然需求迫切。

KLK2、STEAP2 這幾個(gè)前列腺癌的經(jīng)典靶點(diǎn)延展出的TCE、核藥、ADC等不同的modality，每個(gè)賽道都已卷的不像樣了。

從立項(xiàng)角度常規(guī)玩法就太沒(méi)創(chuàng)意了，胖貓最近發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)新的立項(xiàng)思路，分享給大家。

01

免疫重置，局部增敏

采用這個(gè)策略的公司是 Candel Therapeutics，在腫瘤局部誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，釋放腫瘤相關(guān)抗原，從而啟動(dòng)或增強(qiáng)全身性抗腫瘤免疫應(yīng)答。通過(guò)在腫瘤原位基因改造，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤。

公司的核心技術(shù)是基于復(fù)制缺陷型腺病毒的基因療法aglatimagene besadenovec (CAN-2409)。

CAN-2409被直接注射到前列腺腫瘤中，將胸苷激酶基因遞送至腫瘤細(xì)胞。

當(dāng)與口服伐昔洛韋（一種抗病毒前藥）聯(lián)用時(shí)，胸苷激酶將伐昔洛韋轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物，阻斷DNA合成并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

這一過(guò)程會(huì)釋放出腫瘤抗原，并在預(yù)激活的腫瘤微環(huán)境中引發(fā)特異的CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。

02

靶向免疫抑制細(xì)胞

此策略 通過(guò)對(duì)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞進(jìn)行特異性清除或功能調(diào)控，解除免疫抑制，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性。

經(jīng)典的案例是Coherus Oncology的高選擇性細(xì)胞溶解性CCR8單克隆抗體tagmokitug (CHS-114)。

CHS-114靶向表達(dá)CCR8的腫瘤調(diào)節(jié)性Tregs，且不表現(xiàn)出脫靶結(jié)合。Tregs是腫瘤微環(huán)境中主要的免疫抑制細(xì)胞，其耗竭能夠有效解除效應(yīng)T細(xì)胞的抑制，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

通過(guò)對(duì)特定免疫抑制細(xì)胞亞群進(jìn)行高度特異性的靶向干預(yù)，以避免對(duì)廣譜免疫細(xì)胞的非特異性影響。

目前Coherus Oncology已經(jīng)跟強(qiáng)生簽訂了合作協(xié)議，與強(qiáng)生的TCE 聯(lián)用，可進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤效力。

03

CD46靶點(diǎn) ADC

CD46是 前列腺癌及其他腫瘤中高表達(dá)，而在大多數(shù)正常組織中表達(dá)有限，是一個(gè)非常好的新靶點(diǎn)。Kyntra Bio開(kāi)發(fā)了靶向CD46的潛在的同類(lèi)首創(chuàng)全人源抗體藥物偶聯(lián)物FG-3246 (FOR46)。

FG-3246的抗體部分結(jié)合細(xì)胞表面抗原CD46，結(jié)合后ADC發(fā)生內(nèi)吞，并在胞內(nèi)釋放細(xì)胞毒性載荷微管抑制劑MMAE，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

該公司同時(shí)開(kāi)發(fā)了伴隨診斷PET成像劑FG-3180，利用相同CD46靶向抗體和89Zr示蹤劑，實(shí)現(xiàn)患者選擇和療效評(píng)估。

04

分子降解劑，靶向不可成藥靶點(diǎn)

該策略利用新興的蛋白降解技術(shù)，靶向傳統(tǒng)小分子抑制劑難以作用的腫瘤關(guān)鍵蛋白，從而干預(yù)癌細(xì)胞的生存機(jī)制。

Monte Rosa Therapeutics的分子膠降解劑MRT-2359是一種高效、高選擇性、口服生物利用度高的GSPT1分子膠降解劑。

GSPT1是翻譯終止因子，而MYC驅(qū)動(dòng)前列腺癌需要高度依賴(lài)增強(qiáng)的癌蛋白翻譯來(lái)支持快速增殖。MRT-2359通過(guò)選擇性降解GSPT1，破壞蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程，從而利用MYC驅(qū)動(dòng)腫瘤的這一脆弱性。

識(shí)別癌細(xì)胞中存在的“脆弱點(diǎn)”（如特定通路對(duì)某種蛋白的高度依賴(lài)），并利用分子膠降解劑等新型藥物模式，靶向并降解傳統(tǒng)小分子抑制劑無(wú)法有效抑制的靶蛋白，從而開(kāi)辟新的治療途徑。

05

小結(jié)

綜上所述，前列腺癌新藥研發(fā)的技術(shù)立項(xiàng)邏輯呈現(xiàn)出多元化和精準(zhǔn)化的趨勢(shì)。無(wú)論是通過(guò)免疫重編程、靶向免疫抑制、精準(zhǔn)遞送細(xì)胞毒性載荷、探索新型降解劑，還是優(yōu)化TCEs的安全性和特異性，以及貫穿始終的生物標(biāo)志物指導(dǎo)，這些策略都旨在從分子層面深入理解疾病機(jī)制，并開(kāi)發(fā)出更有效、更安全的治療方案，以滿(mǎn)足前列腺癌患者巨大的未滿(mǎn)足臨床需求。