“老藥新用”有望助力腫瘤治療！《自然》子刊：它能讓免疫細(xì)胞恢復(fù)正常工作

在癌癥發(fā)展過程中，腫瘤會(huì)觸發(fā)一種被稱為“緊急骨髓生成”的生理反應(yīng)。正常情況下，緊急骨髓生成是身體應(yīng)對(duì)嚴(yán)重感染或損傷時(shí)，加速生產(chǎn)白細(xì)胞來對(duì)抗病原體的防御機(jī)制。但腫瘤巧妙地利用了這一機(jī)制，促使骨髓大量生成具有免疫抑制功能的中性粒細(xì)胞。

這些被腫瘤利用的中性粒細(xì)胞會(huì)釋放抑制信號(hào)，使殺傷性T細(xì)胞無法正常工作，從而幫助腫瘤逃避人體免疫系統(tǒng)的攻擊，甚至促進(jìn)腫瘤的進(jìn)一步生長和轉(zhuǎn)移。

近期，《自然-癌癥》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的這一過程由一個(gè)名為CysLTR1的分子掌控，而靶向CysLTR1的藥物能夠關(guān)閉這個(gè)開關(guān)，將“叛變”的中性粒細(xì)胞重新編程為支持免疫攻擊的細(xì)胞，從而顯著抑制腫瘤生長并提高免疫治療的療效。

CysLTR1原本是哮喘等過敏性疾病中的關(guān)鍵分子。當(dāng)它被激活時(shí)，會(huì)引起支氣管收縮和炎癥反應(yīng)。目前，已有專門阻斷它的藥物來治療哮喘癥狀。

研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤釋放的炎癥信號(hào)分子會(huì)通過STAT3信號(hào)通路，大幅提高中性粒細(xì)胞上CysLTR1的表達(dá)水平。而CysLTR1一旦被激活，又會(huì)打開細(xì)胞內(nèi)另外兩條信號(hào)通路，進(jìn)而啟動(dòng)一系列基因的表達(dá)。

這些基因促使中性粒細(xì)胞合成了一類特殊的小囊泡，其中裝滿了各種酶和信號(hào)分子。正是這些顆粒內(nèi)容物讓中性粒細(xì)胞具備了抑制T細(xì)胞和促進(jìn)腫瘤生長的能力。

在小鼠中，研究人員嘗試破壞了CysLTR1的表達(dá)能力，他們發(fā)現(xiàn)小鼠的中性粒細(xì)胞無法合成此前觀察到的這些小囊泡，它們抑制T細(xì)胞的能力大大下降。反過來，這些中性粒細(xì)胞獲得了新的能力，它們開始表達(dá)CD40、CD86等分子，能夠像專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞一樣激活T細(xì)胞，讓T細(xì)胞重新獲得識(shí)別和攻擊腫瘤的能力。

圖片來源：123RF

研究人員在多種小鼠癌癥模型中測(cè)試了這一策略，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤和卵巢癌等。結(jié)果非常一致，無論是通過基因手段去除CysLTR1，還是用藥物阻斷它，都能顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠的生存期。

更重要的是，當(dāng)該藥物與抗PD-1免疫療法聯(lián)合使用時(shí)，抗腫瘤的效果會(huì)更加顯著。許多對(duì)免疫療法不敏感的腫瘤，在聯(lián)合治療后變得敏感了。這意味著，原本用于治療哮喘的藥物，可能成為克服免疫療法耐藥性的潛在手段。

值得期待的是，研究人員發(fā)現(xiàn)這一機(jī)制不只存在于小鼠中。他們進(jìn)一步分析了癌癥患者的數(shù)據(jù)庫，結(jié)果顯示CysLTR1表達(dá)水平較高的乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等患者，預(yù)后更差，生存期更短。在接受免疫治療的患者中，那些腫瘤中CysLTR1水平低的患者，治療效果明顯更好。

研究團(tuán)隊(duì)還利用患者血液中的免疫細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了阻斷CysLTR1同樣能改變?nèi)祟愔行粤＜?xì)胞的功能，使其從“促腫瘤”狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椤翱鼓[瘤”狀態(tài)。

如果后續(xù)臨床試驗(yàn)取得成功，這種新療法可以很快進(jìn)入腫瘤治療臨床應(yīng)用，讓老藥發(fā)揮出全新作用，為腫瘤患者帶來新的治愈可能。

參考資料：

[1] Tang, H., Xie, P., Ahn, J. et al. Targeting cysteinyl leukotriene receptor 1 reprograms tumor-promoting myelopoiesis and overcomes immune checkpoint therapy resistance. Nat Cancer (2026). https://doi.org/10.1038/s43018-026-01174-7

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