4-1BB，考驗藥物設計能力的靶點！

4-1BB（又稱CD137）是T細胞激活的關鍵共刺激分子之一，是一種腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族的I型跨膜糖蛋白，分子量約30 kDa。

其結構包含三部分，胞外域富含半胱氨酸重復序列是與配體4-1BBL結合關鍵區域；跨膜域將受體錨定在胞膜上；胞內域無酶活性，但包含多個基序，特別是TRAF結合位點，是啟動下游信號轉導級聯的核心區域。

4-1BBL是4-1BB的唯一已知配體，也是一種I型跨膜蛋白，主要表達于活化抗原呈遞細胞，如DC、巨噬細胞、B細胞，及部分活化T細胞和腫瘤細胞表面。

4-1BBL常以同源三聚體形式存在，每個4-1BBL單體都能結合一個4-1BB分子，通過形成穩定三聚體復合物，啟動胞內信號。

當4-1BBL三聚體與4-1BB受體結合時，誘導4-1BB受體在胞膜上發生聚集和寡聚化。

寡聚化的4-1BB胞內域招募TRAF家族蛋白（TRAF1和TRAF2），啟動下游信號通路的激活，主要包含NF-κB 通路和JNK/p38 MAPK 通路。

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靶向 4-1BB 的“血淚史”

鑒于4-1BB在免疫調節中的關鍵作用，科學家開發4-1BB激動劑來提升抗腫瘤免疫力。

其中的代表藥物是Urelumab與Utomilumab。

Urelumab (BMS-663513)是全人源IgG4單抗，是4-1BB的完全激動劑，以高親和力結合4-1BB，并誘導強烈信號轉導。

臨床前模型中，Urelumab展示出強大的抗腫瘤活性。早期臨床試驗中觀察到了部分積極的抗腫瘤反應，然而在劑量遞增試驗中出現了劑量限制性毒性。

最突出且嚴重的不良反應是肝毒性，表現為轉氨酶水平顯著升高，部分患者甚至出現嚴重肝功能損傷。

作為完全激動劑，全身非特異性激活是導致系統性毒性的主要原因。對表達4-1BB免疫細胞的強效激活，引發廣泛炎癥和免疫細胞活化，損害正常組織，尤其是富含免疫細胞的肝臟。

Utomilumab (PF-05082566)是一款全人源IgG2單抗，與Urelumab不同，它是4-1BB部分激動劑，信號轉導能力相對較弱。

Utomilumab在臨床中顯示出顯著改善安全性。肝毒性等嚴重不良事件發生率和嚴重程度大幅降低，這部分歸功于未過度激活。但抗腫瘤療效卻未達預期，多項實體瘤單藥或聯合治療中，客觀緩解率（ORR）較低，未展現出顯著臨床益處，不支持進一步臨床。

所以4-1BB激動劑的有效劑量與中毒劑量間存在極小區間，傳統單抗難以兼顧兩者的平衡。

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4-1BB 單克隆抗體

為克服4-1BB激動劑的局限性，單特異性4-1BB激動劑的改造和優化探索從未停止。通過結構調整，提升其安全性和特異性。

這包括減少Fc效應功能、增強 Fc 介導的交聯、Fc 區工程化、結合表位的選擇與親和力調節、靶向遞送等。

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雙特異性抗體（BsAb）的突破

雙特異性抗體通過雙重識別機制，巧妙地解決了全身性激活與局部激活間的矛盾，實現了4-1BB在TME中的限制性激活。

精確調節雙抗兩個結合臂的親和力至關重要。

通常靶向腫瘤抗原的臂設計為中高親和力，以確保有效腫瘤富集；靶向4-1BB的臂則設計為中低親和力或條件性激活，只有在腫瘤細胞存在并形成交聯時才能有效激活，進一步增強了激活的特異和安全性。

GEN1046 (PD-L1 x 4-1BB)由Genmab和BioNTech合作開發，靶向PD-L1和4-1BB。利用PD-L1作誘餌將雙抗富集在腫瘤微環境，然后激活T細胞上的4-1BB。

PRS-343 (HER2 x 4-1BB)由Pieris Pharma開發，將抗HER2的scFv片段與4-1BB激動劑結合。通過靶向HER2陽性腫瘤細胞，在腫瘤部位誘導T細胞的4-1BB激活。

BI-754111 (CD137 x VEGF-A)：由勃林格殷格翰研發，結合了4-1BB激動和抗血管生成雙重機制。

CBL-501 (Claudin18.2 x 4-1BB)：靶向Claudin18.2陽性腫瘤（如胃癌、胰腺癌）。

還有大量雙抗在研發中，靶點組合包括GPC3 x 4-1BB（肝細胞癌）、EGFR x 4-1BB（多種實體瘤）、CD19 x 4-1BB（血液腫瘤）等。

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聯合給藥

腫瘤異質性和免疫抑制微環境使得單一療法難以完全清除腫瘤。因此，將4-1BB激動劑與其他治療手段結合，也是重要研究方向。

與免疫檢查點抑制劑聯用，有望實現松剎車與踩油門的雙重效應，產生超越單一療法的強大協同抗腫瘤作用，從而在更廣泛的患者群體中取得更深、更持久的抗腫瘤反應。

與化療/放療的聯用，誘導免疫原性，增強免疫激活。

傳統化療和放療不僅直接殺傷腫瘤細胞，還誘導腫瘤細胞釋放腫瘤相關抗原、損傷相關分子模式等，促進DC對腫瘤抗原的攝取和呈遞。

4-1BB激動劑在此基礎上進一步增強這些被激活的T細胞的功能，促進增殖和細胞毒性，形成強大的協同抗腫瘤作用。

與其他靶向藥物的聯用，多路徑抑制與免疫增強。

小分子靶向藥也可能對免疫系統產生影響。將4-1BB激動劑與這些靶向藥物聯用，通過協同效應達到更好的治療效果。

與腫瘤疫苗的聯用，作為免疫佐劑，提升應答。

許多腫瘤疫苗的免疫原性不足，難以產生持久抗腫瘤免疫。4-1BB激動劑作為免疫佐劑，通過增強抗原特異性T細胞的活化、增殖、存活和記憶形成，顯著提升疫苗誘導的抗腫瘤免疫應答強度和持久性。

將CAR-T細胞與體外/體內遞送的4-1BB激動劑聯用，進一步增強CAR-T細胞的抗腫瘤功能，有望提高CAR-T細胞在實體瘤治療中的有效性。

將4-1BB激動劑的基因插入到溶瘤病毒基因組，病毒在感染和裂解腫瘤細胞時，局部表達和釋放4-1BB激動劑。這樣，4-1BB激動劑將在腫瘤內高濃度釋放，在腫瘤微環境中更有效地激活免疫細胞，避免全身性毒性。

和mRNA疫苗聯用，通過mRNA技術遞送編碼4-1BB激動劑的mRNA，實現可控、局部4-1BB激活。

總的說，4-1BB激動劑與其他免疫調節劑、傳統抗癌療法以及靶向藥的配合，有望克服腫瘤異質性和免疫抑制，為患者提供更深、更持久療效。

05

總結

4-1BB藥物的研發歷程，是從希望萌芽到遭遇挫折，再到通過創新性分子工程實現突破的進化史。

新一代4-1BB激動劑，特別是雙特異性抗體，以其腫瘤微環境限制性激活的精巧機制，成功解決了第一代藥物的毒性難題，并在提高療效方面展現出巨大潛力。

盡管前方充滿挑戰，我們堅信通過全球科學家和醫生們的不懈努力和創新，4-1BB激動劑將最終克服障礙，成為腫瘤免疫治療的重要基石，為全球患者帶來更有效、更安全、更持久的治愈希望。

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