長效降脂藥的“面世”，他汀類藥物的“末日”？

隨著藥物迭代進程加快，單克隆抗體、免疫藥物等紛紛上市。家里的長輩也時常面臨著新型藥物的“靈魂拷問”

“醫生建議我不要吃他汀了，血脂控制不好，還是直接打針。打針多嚇人啊！”

“醫生建議我打降血脂針，兩個禮拜打一次就可以了，真的有用嗎？”

面對著來自患者或者家里長輩的咨詢，藥師的我意識到新型藥物已登上臨床的舞臺，真正開始面向大眾，那些經典的口服藥物真的就過時了嗎？是否會迎來被淘汰的末日？

今次，嘗試以降脂藥物為切入點，盤點一下各自的區別和優勢。

當降脂變成“打持久戰” 長槍短炮齊上陣

“三高”是指高血壓、高血脂、高血糖，它們是威脅心血管健康的“無聲殺手”。高血脂，特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）過高 ，與心血管不良事件呈正相關，容易導致動脈粥樣硬化、冠心病、心梗、腦卒中等。

1、基石力量——他汀類藥物

他汀類藥物主要通過抑制肝臟內一種關鍵的酶，即HMG-CoA還原酶，從而減少肝臟自身合成膽固醇，那么血液中的LDL-C自然會被肝臟更多地吸收和清除，從而降低血液中的LDL-C水平，而LDL-C在血液中的數量、占比正是評估血脂水平的重要指標之一，自然是盡量降低它在血液中的存在感。

他汀類藥物的優點有很多，主要可以概括為：效果顯著、證據充分、性價比高、獲取方便。首先，他汀類藥物仍是公認的降低LDL-C最有效的口服藥物之一，并且擁有數十年海量的臨床循證證據，被證實能有效降低心腦血管疾病的風險（如心梗、卒中）和死亡率。再者，他汀類藥物種類繁多，常見的有洛伐他汀（第一個用于臨床的他汀）、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀等，這些他汀類藥物各有優勢和特點，多數品種已進入國家集采，價格實惠，患者經濟負擔小，并且在醫院和藥房均可調配，可及性也很高。

當然，他汀類藥物的注意事項也很多，主要包括：所有他汀均可能引起肌肉相關不良反應（肌痛、肌炎、橫紋肌溶解），風險隨劑量增大和聯用其他藥物（尤其CYP3A4抑制劑或貝特類降脂藥）而增加，用藥期間需要關注肌肉癥狀，在開始治療或調整劑量后4-12周需復查肌酸激酶。所有他汀治療前及治療期間需監測肝功能，建議4-12周需復查血脂、肝功能，活動性肝病或不明原因轉氨酶持續升高作為他汀類藥物的禁忌癥，需格外關注；肝損患者根據肝損程度，不同他汀可能需要調整劑量，具體可咨詢醫生或藥師。除了氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀在中重度腎損患者使用時需要劑量調整，其他他汀在腎損時一般無需調整劑量。

表1 他汀類代表藥物特點

總之，無論選擇哪種他汀治療，均需根據患者具體病情，比如LDL-C目標值、心血管風險分層、肝腎功能、慢性疾病、合并用藥、耐受性、經濟因素等綜合考慮。

2、新銳力量 —— 長效降脂藥

目前臨床使用長效降脂藥，即指前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑 。目前獲批上市主要有依洛尤單抗、阿利西尤單抗、托萊西單抗，以及超長效降脂藥——小干擾RNA英克司蘭。

單抗類藥物在很多人的印象中，更多用于抗腫瘤臨床用藥，但目前已在多個領域亮相。它們降脂的機制，可以通俗理解為肝臟表面有很多“回收站”（LDL受體），專門捕捉血液里的“壞垃圾”（LDL-C）進行銷毀。而身體里有個叫PCSK9的“小壞蛋”，它會破壞這些“回收站”。依洛尤單抗和阿西利尤單抗這些PCSK9抑制劑，就像“保安”，專門抓走PCSK9這個“小壞蛋”，“小壞蛋”被清除后，“回收站”的數量就大大增加，工作效率倍增，就能迅速清除掉血液里更多的“壞垃圾”（LDL-C），從而使指標正常，達到降脂的最終目的。

PCSK9抑制劑的優點很多，首先用藥非常便捷，作為長效降脂藥，通常僅需每兩周皮下注射一次。注射方式目前為皮下注射，痛感小，操作便捷，減輕了很多患者的用藥負擔。第二，降脂強度很高，單藥注射對于LDL-C降低幅度極其顯著，可達50~70%，效果遠超他汀類單藥治療。對于使用他汀類藥物后LDL-C仍不達標的極高危患者，或因為肝損沒有辦法使用他汀類藥物的患者，或對他汀類藥物不耐受的患者，PCSK9抑制劑是強有力的解決方案，給這些患者新的希望。第三，目前臨床證據尚未發現嚴重副作用，有臨床研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）患者在應用PCSK9抑制劑降脂的同時，可以減少冠心病死亡、心肌梗死、缺血性卒中等主要心血管事件的發生。

PCSK9抑制劑的局限性目前主要圍繞在用藥依從性、經濟性、遠期風險方面。首先，可謂“成也蕭何，敗也蕭何”，兩周一次的注射給藥方式雖然在形式上便捷了很多，但是對于習慣口服藥物的患者，或者單純懼怕注射給藥的患者，這也會成為不小的心理障礙，對于抵觸的患者來說，不會成為首選，用藥依從性降低。其次，雖然部分PCSK9抑制劑已進入醫保，但相對于他汀類藥物，費用仍然高出很多，并且相對于在醫院或藥房都能獲取的他汀類藥物，它們的可及性更低。最后，相比他汀類藥物長期、海量的臨床數據，PCSK9抑制劑的長期安全性數據仍在積累中，對于該類藥物的不良反應、藥物警戒風險等還在研究與實踐中，尤其是針對亞洲人群（稻米飲食習慣為主），相較于歐美人群（牛羊肉飲食習慣為主）用藥的情況是否存在偏差，還有待數據積累。

表2 PCSK9抑制劑代表藥物特點

長效降脂藥 vs 他汀類藥物：

不是替代，而是強強聯合或有力補充

他汀類藥物仍是降脂基石和首選，憑借其卓越的心血管保護證據、優秀的可及性和性價比，對于大部分高血脂患者，他汀類藥物仍是初始治療的最佳選擇。

長效降脂藥對于適用人群有明確選擇，通常用于需要強效降脂的極高危患者、因明確的他汀相關副作用（如嚴重肌痛、肝酶異常升高）無法耐受他汀類藥物患者、已使用最大劑量他汀但LDL-C仍不達標患者、純合子型或嚴重的雜合子型家族性血脂異常患者，諸如此類患者往往需要換用藥物或多種藥物聯合治療，PCSK9抑制劑就是關鍵一環。

目前臨床已出現聯合用藥，對于極高危患者，他汀類藥物+ PCSK9抑制劑的“強強聯手”模式越來越常見。主要分工為他汀類藥物為“基本盤”，即減少肝臟生產相關酶；PCSK9抑制劑為“清道夫”，加速清除血液中的LDL-C。兩者聯用，可以達到極其深度的降脂目標（如LDL-C <1.4 mmol/L甚至更低），最大程度地穩定和逆轉動脈粥樣斑塊，預防心血管事件，并且已出現較多臨床研究，對相關聯合用藥患者的預期終點持樂觀態勢。

長效降脂藥（尤其是PCSK9抑制劑）的出現，為血脂管理帶來了革命性的進步，讓那些為血脂管理而苦惱的患者看到了希望。隨著臨床研究的深入、醫保價格的優勢以及新的長效降脂配方的更新，這類藥物的可及性和便捷性將進一步提高。

但謹記，長效降脂藥的“面世”絕不是他汀類藥物的“落幕”，而是給了臨床和患者更多的選擇，擁有了更多攻克難關的“武器”，無論長槍短炮，降脂效果明顯、不良反應可控才是關鍵。

總結

血脂管理是一場需要長期堅持的“持久戰”，只有了解手中“武器”的各自特點，并選擇正確的使用方式，積極配合醫生的治療方案，定期監測血脂水平，才能最有效地守護心腦血管健康！

作者：上海市第二人民醫院 曹軼君 趙慧

審稿專家：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 副主任藥師 石浩強