抑郁治療新思路：這次的目標(biāo)不是大腦，是免疫系統(tǒng)

你或者你身邊的人，也許經(jīng)歷過這樣的挫敗：明明已經(jīng)在吃抗抑郁藥，醫(yī)生也認(rèn)真調(diào)了好幾次方案，但那些沉重的、灰蒙蒙的感覺就是不肯走。你可能會(huì)想，是不是我自己的問題？是不是我沒救了？

如果這個(gè)問題也讓你困惑過，那么最近的一項(xiàng)研究或許能帶來一點(diǎn)點(diǎn)不同的理解角度。一群科學(xué)家其實(shí)也在困惑同樣的事，于是他們?cè)噲D回答一個(gè)問題：如果抑郁的根源不（完全）在大腦呢？

布里斯托大學(xué)主導(dǎo)的一個(gè)臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)最近在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·精神病學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)小規(guī)模試點(diǎn)研究，他們嘗試了一種跟以往思路完全不同的干預(yù)方式。這個(gè)方式不碰血清素，不碰多巴胺，不碰去甲腎上腺素。研究人員把目標(biāo)鎖定在了另一個(gè)看起來跟情緒八竿子打不著的東西上——免疫系統(tǒng)。

先說清楚，這不是什么“增強(qiáng)免疫力就能開心”的簡(jiǎn)單口號(hào)。研究指向的是一個(gè)很具體的炎癥蛋白，叫做白介素-6，我們后面會(huì)叫它IL-6。你不需要記住這個(gè)名字，你只需要知道，它跟你身體里發(fā)炎反應(yīng)有關(guān)，而科學(xué)家們已經(jīng)持續(xù)關(guān)注這個(gè)蛋白很多年了。

這件有意思的事是怎么被發(fā)現(xiàn)的呢？我們得先回到一個(gè)更基礎(chǔ)的問題：抑郁到底是怎么來的。

你很可能聽過那個(gè)經(jīng)典的“化學(xué)失衡”說法：大腦里某些神經(jīng)遞質(zhì)不夠了，所以人情緒低落。目前市面上大多數(shù)抗抑郁藥也確實(shí)是在這個(gè)框架下工作的，它們努力調(diào)整血清素、多巴胺、去甲腎上腺素這些腦內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的含量。這個(gè)思路幫了很多人，這是事實(shí)。但它沒幫到另外一群人，這也是事實(shí)。根據(jù)臨床觀察，大約有三分之一的人在嘗試標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥后，體驗(yàn)不到明顯的改善。

這就產(chǎn)生了一個(gè)巨大的未滿足需求。于是有一部分研究人員開始往上游追問：如果調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)這扇門推不動(dòng)，那是不是有另一扇門，甚至在另一堵墻后面？

這扇門，就是炎癥。

過去這些年，一些持續(xù)積累的證據(jù)逐漸把抑郁和身體的免疫反應(yīng)聯(lián)系了起來。研究發(fā)現(xiàn)，大約每三個(gè)抑郁患者當(dāng)中，就有一個(gè)人的血液里可以檢測(cè)到偏高的炎癥標(biāo)志物。這個(gè)數(shù)據(jù)本身并不能直接證明“炎癥導(dǎo)致抑郁”，但它足以讓科學(xué)家們停下來想一想：在這部分人身上，免疫系統(tǒng)是不是干了一些我們沒想到的事？

IL-6就是在這樣的追問中被重點(diǎn)關(guān)注的。它是一種幫助調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)，你可以把它想象成身體內(nèi)部的一類“警報(bào)信號(hào)分子”。當(dāng)身體有感染或者損傷的時(shí)候，IL-6會(huì)升高，幫助調(diào)動(dòng)免疫部隊(duì)。但奇怪的是，一些沒有明顯感染、純粹處于抑郁狀態(tài)的人，體內(nèi)的IL-6水平也長(zhǎng)期偏高。這就有點(diǎn)像一個(gè)沒有火災(zāi)卻一直在響的警報(bào)器，它帶來的持續(xù)低度炎癥狀態(tài)，可能會(huì)干擾大腦正常的功能，包括情緒調(diào)節(jié)。

這個(gè)布里斯托大學(xué)的團(tuán)隊(duì)此前已經(jīng)用遺傳學(xué)的方法探究過這個(gè)關(guān)聯(lián)。他們采用了一種叫“孟德爾隨機(jī)化”的技術(shù)，這個(gè)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于可以幫助研究人員把真正的因果關(guān)系和只是碰巧同時(shí)出現(xiàn)的事情分開。那次分析的結(jié)果指向了一個(gè)很關(guān)鍵的推測(cè)：涉及IL-6通路的炎癥反應(yīng)，它有可能是抑郁的生物學(xué)驅(qū)動(dòng)因素之一，而不只是一個(gè)跟隨出現(xiàn)的現(xiàn)象。

推測(cè)終究是推測(cè)，要把它往前推一步，就得直接試。于是，一個(gè)直接的疑問出現(xiàn)了：如果把IL-6這條通路阻斷，抑郁癥狀會(huì)不會(huì)好一些？

研究人員想到了一種已經(jīng)存在于醫(yī)院藥房里的藥物——托珠單抗。這個(gè)藥本來是用來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病的，它的日常工作就是抑制IL-6的信號(hào)，讓過熱的免疫反應(yīng)冷靜下來。如果炎癥真的在某些抑郁癥中扮演驅(qū)動(dòng)角色，那么用這個(gè)藥進(jìn)行低炎癥狀態(tài)的干預(yù)，在邏輯上就有了一個(gè)值得嘗試的前提。

他們招募了30位參與者。這個(gè)數(shù)字確實(shí)很小，值得在一開始就坦誠(chéng)地講。這些參與者都患有中度到重度的抑郁癥，并且之前嘗試過常規(guī)抗抑郁藥，效果不好，在醫(yī)學(xué)上這稱為難治性抑郁。此外，他們的血液檢測(cè)顯示存在低程度的炎癥跡象。也就是說，研究人員找到的是既有難治性抑郁、免疫系統(tǒng)又確實(shí)處于輕度激活狀態(tài)的那群人，而不是隨便找來的抑郁患者。

招募工作通過劍橋大學(xué)和劍橋郡及彼得伯勒NHS基金會(huì)信托完成。30個(gè)人被隨機(jī)分成了兩組，一組有14個(gè)人，接受的是托珠單抗；另一組16個(gè)人，接受的是鹽水安慰劑。所有人都不知道自己被分到了哪一組，這是一個(gè)為期四周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。四周里，團(tuán)隊(duì)持續(xù)追蹤他們的癥狀變化。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果出來后，研究人員很謹(jǐn)慎地解讀了這些數(shù)據(jù)。由于參與人數(shù)實(shí)在太少，兩組之間在統(tǒng)計(jì)上很難說有多么巨大的鴻溝。但是，趨勢(shì)是存在的，而且方向很一致。接受托珠單抗的那一組，在一些維度的改善幅度比安慰劑組要更大，這其中包括抑郁嚴(yán)重程度的降低、疲勞感的減輕、焦慮水平的下降，以及整體生活質(zhì)量的提升。

有一個(gè)數(shù)據(jù)也許能讓你直觀地理解這個(gè)“趨勢(shì)”是什么樣子：緩解率。在托珠單抗組，54%的參與者在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)達(dá)到了抑郁緩解的標(biāo)準(zhǔn)；安慰劑組這個(gè)數(shù)字是31%。這個(gè)差別算不上驚天動(dòng)地，但考慮到這些人都曾經(jīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳，這個(gè)信號(hào)還是讓研究人員覺得值得繼續(xù)深挖。

他們還計(jì)算了一個(gè)叫“需要治療人數(shù)”的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，英文縮寫NNT。這個(gè)指標(biāo)用來衡量，要讓一個(gè)人額外獲得好處，需要治療多少人。在這項(xiàng)研究里，NNT是5。這意味著根據(jù)這個(gè)小型試驗(yàn)的結(jié)果，每治療5個(gè)符合條件的患者，就有1個(gè)人能獲得超出安慰劑效果的額外益處。為了讓這個(gè)數(shù)字不那么抽象，研究人員提供了一個(gè)參照基準(zhǔn)：目前最常見的抗抑郁藥SSRI類藥物，其NNT大約是7。當(dāng)然，這不能拿來簡(jiǎn)單粗暴地比較誰更好，兩撥患者群體完全不同，試驗(yàn)設(shè)計(jì)也完全不一樣。但它提供了一個(gè)坐標(biāo)，幫我們理解這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)規(guī)模大致處于什么位置。

所以說人話就是：這個(gè)嘗試確實(shí)看到了一些積極的信號(hào)，但信號(hào)還不夠強(qiáng)，樣本量也太小，遠(yuǎn)沒到可以下結(jié)論的時(shí)候。研究人員自己也非常明確地表達(dá)了這一點(diǎn)，他們說，目前只提供了有限的統(tǒng)計(jì)證據(jù)表明兩組之間存在重大差異。

這件事真正讓你應(yīng)該有的感受，可能不是“新神藥要來了”，而是“我們終于開始正視抑郁的復(fù)雜性了”。

過去很長(zhǎng)一段時(shí)間，你把抑郁理解為一種純粹的腦內(nèi)化學(xué)問題，這種理解雖然在大眾傳播中很有效率，但也可能過度簡(jiǎn)化了。一個(gè)活生生的人不是只有大腦孤零零地懸浮在頭骨里，你的神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)在持續(xù)的對(duì)話。當(dāng)你看到一個(gè)人的血液里炎癥蛋白偏高，同時(shí)這個(gè)人又深深陷在抑郁當(dāng)中，這兩個(gè)現(xiàn)象很可能不是彼此獨(dú)立的兩個(gè)新聞標(biāo)題，而是一個(gè)連續(xù)故事的不同章節(jié)。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究留下了大量懸念。首先，它是在特定人群中做的，也就是既有難治性抑郁又有低度炎癥跡象的人群。對(duì)于一個(gè)沒有檢測(cè)到低度炎癥的抑郁患者，這個(gè)免疫干預(yù)思路是否同樣有意義，完全未知。其次，四周的時(shí)間只能看到短期變化，長(zhǎng)期效果和安全性還需要更多研究來觀察。再者，托珠單抗本身是一種需要嚴(yán)格在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下使用的處方藥，它有明確的適應(yīng)癥和潛在的副作用，這個(gè)試驗(yàn)只代表它在科研框架下展現(xiàn)了一種可能性，不代表任何人可以自行嘗試。

科學(xué)界目前還有很多說不清楚的地方。到底是抑郁導(dǎo)致了炎癥，還是炎癥促成了抑郁，或者兩者背后有一個(gè)共同的推手，現(xiàn)在仍然沒有定論。IL-6通路只是炎癥網(wǎng)絡(luò)中的一環(huán)，它到底能解釋多少比例的患者，適用邊界畫在哪里，也都還處在一片朦朧當(dāng)中。這個(gè)小型試驗(yàn)更像是一個(gè)勘探隊(duì)在前沿地帶打下的第一口探井，它告訴后來的人：往這個(gè)方向鉆，底下可能確實(shí)有東西。但它離開采、提煉、送到每一個(gè)人手里，中間還隔著大量艱苦的工作。

研究人員接下來需要做的大概率是擴(kuò)大樣本量，用更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)來驗(yàn)證這個(gè)初步發(fā)現(xiàn)。他們也可能會(huì)進(jìn)一步細(xì)化，看看什么樣的生物標(biāo)志物能把真正可能受益的人群精準(zhǔn)挑出來，而不是讓所有人盲試。

你現(xiàn)在可以帶走的一個(gè)核心認(rèn)知是：如果你的抑郁在常規(guī)治療后依舊頑固，這絕不意味著你的問題比別人更不真實(shí)、更不嚴(yán)重，也更不意味著你不夠努力。它可能只是說明，你抑郁的生物學(xué)基礎(chǔ)恰好落在了那三分之一目前主流藥物覆蓋不到的領(lǐng)域里。而免疫系統(tǒng)這個(gè)方向的研究，恰恰是為了那三分之一的人能在未來?yè)碛懈噙x擇，而不必再獨(dú)自消化那份“為什么只有我好不了”的困惑。

這件事本身沒那么神奇，真正值得你關(guān)注的不是一粒藥，而是一種看待你身體的方式正在悄悄變得更完整。