David Baker最新Nature論文：AI從頭設(shè)計GPCR靶向蛋白，已成立公司，用AI重塑GPCR藥物研發(fā)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

GPCR（G 蛋白偶聯(lián)受體）是人體內(nèi)最大的膜蛋白超家族，由約 800 個成員組成，它們遍布人體細胞膜，參與調(diào)控我們的感官、情緒、新陳代謝乃至免疫反應(yīng)，是至今為止最重要的藥物靶點家族，目前已獲批的藥物中，有超過三分之一以 GPCR 為靶點。

盡管 GPCR 在藥物研發(fā)領(lǐng)域有著如此顯著的地位，但由于 GPCR 屬于跨膜整合蛋白且構(gòu)象動態(tài)變化，設(shè)計能夠精確開啟或關(guān)閉 GPCR 的蛋白質(zhì)，一直充滿挑戰(zhàn)。

2026 年 5 月 21 日，諾貝爾化學(xué)獎得主、蛋白質(zhì)設(shè)計先驅(qū)David Baker教授團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：De novo design of miniproteins targeting GPCRs 的研究論文。

該研究利用 AI 從頭設(shè)計以及一種高通量“受體分流”顯微鏡篩選技術(shù)，生成具有高親和力、強效性和選擇性的 GPCR 結(jié)合的微型蛋白。該研究設(shè)計了可激活瘙癢和疼痛相關(guān) GPCR 的微型蛋白激動劑，以及可抑制癌癥、糖尿病和肥胖等代謝性疾病及偏頭痛相關(guān) GPCR 受體的微型蛋白拮抗劑。這些 AI 從頭設(shè)計的微型蛋白的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)與設(shè)計模型高度一致。其中一種 AI 從頭設(shè)計的 CXCR4 拮抗劑——dCX1_001，在小鼠體內(nèi)的動員造血干細胞和祖細胞效果與臨床藥物相當(dāng)，且不良反應(yīng)更少。

該研究表明，AI 從頭設(shè)計的微型蛋白能夠以高親和力、高活性和高選擇性靶向激活或阻斷 GPCR。該研究證明了 AI 驅(qū)動的蛋白從頭設(shè)計能夠應(yīng)對 GPCR 成藥難題，為治療癌癥、代謝疾病、慢性疼痛及偏頭痛等一系列頑疾，鋪平了一條全新的高速公路。

David Baker教授表示，蛋白質(zhì)設(shè)計將我們對蛋白質(zhì)折疊機制的理解反過來應(yīng)用——借助 AI 計算，設(shè)想一種能以特定方式靶向結(jié)合目標(biāo)蛋白的新型蛋白質(zhì)。這項研究展示了我們?nèi)绾吾槍Σ煌?GPCR 實現(xiàn)這一目標(biāo)，并利用其動態(tài)運動特性來激活或抑制這些 GPCR。

AI “無中生有”

要把一個從未在自然界存在過的蛋白質(zhì)，設(shè)計得剛好能激活或阻斷一個特定的 GPCR，無異于大海撈針。為了搞定這個“硬骨頭”，研究團隊祭出了三板斧：

1、“鑰匙坯”引導(dǎo)擴散，普通的 AI 生成往往是從零開始畫一張完整的圖。但面對深埋細胞膜的 GPCR 口袋，研究團隊先生成一段 5 個氨基酸的“核心鑰匙坯”，讓它先精準(zhǔn)卡進受體的最深角落，然后再以此為錨點，生成一把完整的蛋白質(zhì)“鑰匙”。

2、借力打力，除了從頭生成，研究團隊還從 AlphaFold2 預(yù)測的海量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中，提取出那些自帶“凸起”或“彎折”的自然支架。這些現(xiàn)成的結(jié)構(gòu)經(jīng)過序列重新設(shè)計，完美避開了傳統(tǒng)人工設(shè)計容易過于死板的弊端。

3、細胞內(nèi)篩選，設(shè)計出大量把“鑰匙”后，怎么快速找出哪把真正能開鎖？研究團隊開發(fā)了一種巧妙的“受體分流”（Receptor Diversion）顯微篩選技術(shù)。簡單來說，他們在人類細胞中，讓設(shè)計的蛋白帶上一個“滯留標(biāo)簽”，使其在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運時與靶點 GPCR 相遇。如果兩者強力結(jié)合，就會改變 GPCR 的正常轉(zhuǎn)運軌跡（即發(fā)生“分流”），從而通過高分辨率顯微鏡鎖定那些親和力極高的候選蛋白。

從激動劑到拮抗劑

靠著這套強大的“設(shè)計+篩選”組合拳，研究團隊針對一系列極具臨床價值的 GPCR，成功設(shè)計出功能各異的微型蛋白（Miniprotein）：

1、從頭設(shè)計激動劑，針對瘙癢和疼痛相關(guān)的MRGPRX1受體，AI 從頭設(shè)計的微型蛋白不僅能完美激活它，效力甚至能與人體內(nèi)源性配體媲美。更重要的是，經(jīng)過進一步優(yōu)化，這些微型蛋白展現(xiàn)出極高的受體選擇性，不會“誤傷”其他受體，這為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛止癢藥物帶來了曙光。針對疼痛和焦慮相關(guān)的NK1R受體，AI 從頭設(shè)計出了一系列納摩爾級的微型蛋白激動劑。

2、從頭設(shè)計拮抗劑，對于與癌癥轉(zhuǎn)移、病毒感染相關(guān)的CXCR4和CCR5受體，AI 從頭設(shè)計的拮抗型微型蛋白能以納摩爾甚至皮摩爾級別的極高親和力結(jié)合，阻斷下游信號通路。對于與癌癥、疼痛、神經(jīng)精神疾病及生殖相關(guān)的OXTR受體，AI 從頭設(shè)計出了高親和力的微型蛋白拮抗劑。在代謝疾病領(lǐng)域，針對胰高血糖素受體（GCGR）、GLP-1 受體（GLP-1R）和 GIP 受體（GIPR）等，研究團隊同樣設(shè)計出了大量高活性、高選擇性的拮抗型微型蛋白。對于偏頭痛黃金靶點CGRPR，以及調(diào)控鈣磷代謝的PTH1R，AI 同樣交出了一份完美的答卷，設(shè)計出具有強大拮抗效果的微型蛋白。

完美“無縫銜接”

這些 AI 從頭設(shè)計的微型蛋白真的能和其對應(yīng)受體嚴絲合縫嗎？為了驗證這一點，研究團隊利用冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)，解析了其中 5 種設(shè)計的微型蛋白與對應(yīng) GPCR 結(jié)合的原子級分辨率結(jié)構(gòu)。

結(jié)果令人驚嘆：AI 從頭設(shè)計的模型與真實的電鏡結(jié)構(gòu)幾乎完全重合！ 無論是微型蛋白的整體折疊結(jié)構(gòu)，還是它們與受體結(jié)合的每一個關(guān)鍵氨基酸側(cè)鏈，都如同圖紙上規(guī)劃得那般精準(zhǔn)。這種原子級別的準(zhǔn)確性，標(biāo)志著我們在理解和操控生命大分子方面，已經(jīng)達到了前所未有的精度。

活體內(nèi)的實力派表現(xiàn)

為了驗證這些 AI 從頭設(shè)計蛋白的真實治療潛力，研究團隊選擇了設(shè)計的CXCR4 拮抗劑——dCX1_001，進行了小鼠體內(nèi)實驗。

在“造血干細胞/祖細胞動員”這一關(guān)鍵測試中，這款 AI 從頭設(shè)計的微型蛋白，展現(xiàn)出了與已進入臨床試驗的 CXCR4 特異性拮抗劑AMD3100旗鼓相當(dāng)?shù)男Ч８钊苏駣^的是，在達到同等療效的同時，AI 從頭設(shè)計的蛋白表現(xiàn)出了更少的不良反應(yīng)。

這無疑是一個強烈的信號：這些由 AI 從頭設(shè)計出來的微型蛋白，不僅是結(jié)構(gòu)上的杰作，更具備成為下一代藥物的巨大潛能。

值得一提的是，該論文中描述的方法已在Skape Bio公司得到應(yīng)用，該公司起源于 David Baker 實驗室，致力于 AI 從頭設(shè)計靶向 GPCR 的蛋白質(zhì)，用于代謝、炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。論文共同通訊作者、Skape Bio 聯(lián)合創(chuàng)始人Christoffer Norn博士表示，這項研究為 GPCR 配體的全計算設(shè)計提供了一條路線圖。目前該公司正推進自己的數(shù)條治療管線，并與制藥企業(yè)合作以拓展基于蛋白質(zhì)的 GPCR 藥物發(fā)現(xiàn)的應(yīng)用范圍。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10656-8