一文盤(pán)點(diǎn)減重藥GLP-1RA進(jìn)化史：增加靶點(diǎn) OR 偏向機(jī)制？究竟有哪些影響

*僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士閱讀參考

審核：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 李益明 教授

肥胖是一種慢性的、易復(fù)發(fā)且進(jìn)行性發(fā)展的疾病，可導(dǎo)致心血管疾病、2型糖尿病及代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）等嚴(yán)重的健康后果[1]。

在2015年至2019年間，中國(guó)成人的超重和肥胖患病率已上升至50%以上[1]，預(yù)計(jì)到2030 年這一數(shù)字將達(dá)到70.5％（大約6.1億人）[2]。面對(duì)如此龐大的人群，臨床迫切需要能有效改善患者健康結(jié)局的長(zhǎng)期體重管理策略。在此背景下，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）作為代謝疾病的重要治療手段，其研發(fā)與迭代已成為滿(mǎn)足這一臨床需求的關(guān)鍵[1-4]。

GLP-1RA可以模擬體內(nèi)天然的GLP-1作用——GLP-1R激活產(chǎn)生包括降低下丘腦食欲調(diào)控、調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)控制進(jìn)食行為、延緩胃排空等效應(yīng)，從而發(fā)揮減重作用 [2]，被《肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南（2024版）》推薦用于肥胖的治療[2]。GLP-1RA可以模擬體內(nèi)天然的GLP-1作用——GLP-1R激活產(chǎn)生包括降低下丘腦食欲調(diào)控、調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)控制進(jìn)食行為、延緩胃排空等效應(yīng)，從而發(fā)揮減重作用 [2]，被《肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南（2024版）》推薦用于肥胖的治療[2]。

然而，在這類(lèi)傳統(tǒng)治療方式中存在一個(gè)關(guān)鍵的機(jī)制難點(diǎn)：這類(lèi)藥物在激活受體時(shí)，會(huì)同時(shí)激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和 β－抑制蛋白（β-arrestin）這兩條通路。其中，β－抑制蛋白的募集可能會(huì)導(dǎo)致受體脫敏，這在一定程度上可能會(huì)對(duì)藥物的長(zhǎng)效減重與降糖療效產(chǎn)生影響[1]。

圖 1 單靶點(diǎn)GLP-1RA機(jī)制

這就好比開(kāi)車(chē)的時(shí)候，在踩 cAMP 「油門(mén)」時(shí)，也同時(shí)踩下了 β-arrestin「剎車(chē)」系統(tǒng)，限制了 cAMP 信號(hào)的持續(xù)時(shí)間。

因此，近年來(lái)，GLP-1RA藥物研發(fā)經(jīng)歷了持續(xù)的升級(jí) [1-3]。

圖 2 GLP-1RA藥物研發(fā)升級(jí)[1-3]

升級(jí)方式1——多靶點(diǎn)GLP-1RA：
多通路協(xié)同，能否提升減重幅度？

針對(duì)單靶點(diǎn)藥物在療效提升上面臨的機(jī)制限制，多靶點(diǎn)GLP-1RA成為一種可行的解決方案。這類(lèi)藥物的機(jī)制在于同時(shí)激活GLP-1受體和其他受體。比如，GLP-1/GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽）雙受體激動(dòng)劑、GLP-1/GCG（胰高血糖素）雙受體激動(dòng)劑，以及結(jié)合了GLP-1、GIP和GCG的三受體激動(dòng)劑[5,6]。

為什么引入GIP？

GIP受體（GIPR）激活后，既可產(chǎn)生與GLP-1受體激活相似的生物學(xué)效應(yīng)，包括中樞食欲抑制、提升外周胰島素敏感性等，還可作用于脂肪組織，調(diào)控脂質(zhì)儲(chǔ)存與脂肪分解[2]。

然而，該靶點(diǎn)組合也存在明確的藥理學(xué)局限性[7]：偏向性GLP-1RA，對(duì) βarrestin 的招募效率極低，但作為非偏向性 GIP 受體激動(dòng)劑卻可實(shí)現(xiàn) βarrestin 的完全招募，信號(hào)模式差異大；另外GIP受體激活對(duì)整體代謝改善的實(shí)際貢獻(xiàn)目前仍未被完全闡明，存在一定的學(xué)術(shù)爭(zhēng)議。

為什么引入GCG？

GCG 是一種由胰島 α 細(xì)胞合成并分泌的多肽類(lèi)激素，可直接作用于肝臟，促進(jìn)糖原分解與糖異生，還能通過(guò)激活脂肪酶促進(jìn)脂肪分解及脂肪酸氧化，有利于增加能量消耗。GCG 與 GLP-1 可協(xié)同減少食物攝入、提升能量消耗，同時(shí) GLP-1 還可平衡 GCG 所引發(fā)的血糖升高效應(yīng)[2]。

但引入GCG靶點(diǎn)同樣伴隨著局限性與風(fēng)險(xiǎn)，純粹的GCGR調(diào)節(jié)可能會(huì)引發(fā)血壓升高、α 細(xì)胞增生、肝臟異常以及脂質(zhì)代謝改變等副作用[6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)靶點(diǎn)引入也可能對(duì)心率產(chǎn)生影響[8]。

綜上，多重靶點(diǎn)的結(jié)合可能增加了受體調(diào)節(jié)的復(fù)雜性[1]，其部分靶點(diǎn)仍存在潛在副作用等局限性[6,8]，這些問(wèn)題也對(duì)三受體激動(dòng)劑的長(zhǎng)期使用提出挑戰(zhàn)。于是，部分研究人員開(kāi)始關(guān)注對(duì)受體下游信號(hào)的選擇性調(diào)節(jié)。

升級(jí)方式2——偏向型 GLP-1RA：
精準(zhǔn)調(diào)控信號(hào)通路，重塑長(zhǎng)效管理

除了增加靶點(diǎn)的優(yōu)化方式外，近年來(lái)，偏向激動(dòng)劑逐漸受到新藥研發(fā)者的關(guān)注，經(jīng)過(guò)微調(diào)的激動(dòng)劑有可能會(huì)改善現(xiàn)有療法[9]。

目前上市或在研的偏向型GLP-1RA包括 Ecnoglutide、Orforglipron、GSBR1290、SAL0112、DD202114 等[9]，均以?xún)?yōu)先激活G蛋白/cAMP信號(hào)、減少或不募集βarrestin為核心特征，成為下一代GLP1RA藥物最重要的發(fā)展方向與前景之一[9]。

偏向型激動(dòng)指的是什么？

新一代偏向型 GLP-1RA 基于2012 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)——G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結(jié)構(gòu)與功能研究的深入理解[4，10]，與傳統(tǒng) GLP-1RA 的核心區(qū)別在于，受體下游信號(hào)激活模式不同：

藥物在結(jié)合GLP-1受體后，選擇性地優(yōu)先激活G蛋白并促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的生成，同時(shí)減少β－抑制蛋白（β-arrestin）的募集[11]。

由于β-抑制蛋白是介導(dǎo)受體脫敏和內(nèi)化的關(guān)鍵分子，這種“信號(hào)偏向”能夠減少GLP-1受體的內(nèi)化與降解，使受體能持續(xù)停留在細(xì)胞表面，實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)時(shí)間的信號(hào)傳導(dǎo)[11]。

圖 3 新一代偏向型 GLP-1RA藥物機(jī)制

優(yōu)勢(shì)-1: 與 GLP-1 受體的結(jié)合親和力更佳

體外實(shí)驗(yàn)顯示，偏向型 GLP-1RA 埃諾格魯肽與人 GLP-1 受體的結(jié)合親和力（Kd 值）是非偏向型藥物的 10 倍[11]。這一機(jī)制奠定了埃諾格魯肽 Ⅲ 期SLIMMER 臨床研究展現(xiàn)出高比例減重、代謝綜合獲益療效的基礎(chǔ)[1]。

優(yōu)勢(shì)-2: 可能避免療效衰減

此外，這一強(qiáng)化療效通路、弱化限制通路的「偏向型激動(dòng)」設(shè)計(jì)，如同一道精準(zhǔn)的「智能駕駛」指令，使得埃諾格魯肽能夠長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)激活 cAMP 信號(hào)通路，油門(mén)（cAMP）持續(xù)作用，減少「剎車(chē)」β-arrestin 通路觸發(fā)導(dǎo)致的「減速」，實(shí)現(xiàn)避免療效衰減[11]，從機(jī)制上支持了其在 Ⅲ 期SLIMMER 臨床研究中表現(xiàn)出的 48 周持續(xù)減重未達(dá)平臺(tái)期的長(zhǎng)效特征[1]。

小結(jié)

• 從單靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)到偏向型GLP-1RA的演進(jìn)，反映了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在克服受體脫敏與提升長(zhǎng)期療效方面的不斷探索。

• 這些基于機(jī)制與未滿(mǎn)足臨床需求的藥理學(xué)迭代，正逐步豐富現(xiàn)有的干預(yù)手段，為超重、肥胖及相關(guān)代謝疾病的規(guī)范化管理提供了多元化的科學(xué)工具。
  

審核專(zhuān)家

李益明 教授

• 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科主任
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)常委
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥學(xué)組組長(zhǎng)
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)委員
  

• 上海市康復(fù)協(xié)會(huì)糖尿病分會(huì)主任委員
  

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)副主任委員
  

• 上海市中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)副主任委員
  

• 上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專(zhuān)委會(huì)副主任委員
  

• 主要的臨床和科研方向?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌疾病、糖尿病神經(jīng)病變和肥胖胰島素抵抗
  

• 承擔(dān)國(guó)家科技創(chuàng)新2030 重大項(xiàng)目、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制和國(guó)自然等各級(jí)各類(lèi)課題21項(xiàng)，發(fā)表SCI論文120余篇

參考文獻(xiàn)：

1.Ji L, Gao L, et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep;13(9):777-789.

2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì). 肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南(2024版)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2024, 40(07): 545-564.

3.Gorgojo-Martínez JJ, Mezquita-Raya P, Carretero-Gómez J, et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med. 2022 Dec 24;12(1):145.

4.Liu S, Anderson PJ, Rajagopal S, Lefkowitz RJ, Rockman HA. G Protein-Coupled Receptors: A Century of Research and Discovery. Circ Res. 2024 Jun 21;135(1):174-197.

5.He Y, Mi N, Cheng Z, et al. Efficacy and safety of cAMP-biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide versus dulaglutide in patients with type 2 diabetes and elevated glucose concentrations on metformin monotherapy (EECOH-2): a 52-week, multicentre, open-label, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online August 22, 2025

6.Liu L, Rashid M, Wess J. Regulation of GLP-1 and Glucagon Receptor Function by β-Arrestins in Metabolically Important Cell Types. Biochemistry. 2025;64(5):978-986.

7.Jones B. The therapeutic potential of GLP-1 receptor biased agonism. Br J Pharmacol. 2022;179(4):492-510.

8.Ji L, Jiang H, Bi Y, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight[J]. The New England Journal of Medicine, 2025, 392(22): 2215-2225.

9.張?chǎng)吴跆鞈懀愐ǎ?小分子胰高血糖素樣肽 - 1 受體激動(dòng)劑的研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)新藥雜志，2025, 34 (12)

10. The Nobel Prize in Chemistry 2012. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2026. Thu. 26 Feb 2026.

11. Guo W, et al. Discovery of ecnoglutide - A novel, long-acting, cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog. Mol Metab. 2023 Sep;75:101762.

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到期日：2028-5-19

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