顏寧院士浪淘沙發(fā)布最新研究

顏寧院士團隊在結(jié)構(gòu)生物學領(lǐng)域持續(xù)取得突破性進展，其近期發(fā)表于 Science 雜志的研究利用高分辨冷凍電鏡與自主研發(fā)的 AI 建模軟件，首次系統(tǒng)解析了多種天然糖質(zhì)纖維的復雜結(jié)構(gòu)，揭示了糖介導相互作用在生物大分子組裝中的核心作用，并由此深化了酷尋研究范式 —— 將冷凍電鏡從驗證工具拓展為探索未知的發(fā)現(xiàn)引擎。這些對糖基化修飾和復雜生物組裝體的深度認知，為理解更復雜的膜蛋白調(diào)控機制奠定了方法學與理論基礎(chǔ)。

近日，顏寧院士在微博上提到了她作為科研人員的真實工作節(jié)奏：「單純做教授的時候是沒有節(jié)假日概念的，做了院長反而格外珍惜各種假期，大塊時間用來閱讀和寫作，真是太好的換腦筋放松了。」她同時分享了團隊的最新成果，并對浪淘沙預印本平臺表示感謝，稱該平臺「把小假部分成果立即展示了」。這一分享也從側(cè)面反映出，團隊能夠在假期中持續(xù)推進高水平的結(jié)構(gòu)生物學研究，并迅速通過預印本平臺公開成果，體現(xiàn)了高效、開放的科研文化。

來源：微博

這一成果在 2026 年 5 月 5 日上線，顏寧院士團隊在浪淘沙預印本平臺上發(fā)表了題為 Diverse binding poses of agonistic neurotoxins on human Nav1.6 的研究，聚焦于電壓門控鈉通道 Na?1.6，通過高分辨冷凍電鏡，揭示了三類激動性多肽毒素截然不同的結(jié)合模式與作用機制，再次展示了結(jié)構(gòu)生物學在解析生命分子多樣性及指導藥物設計中的關(guān)鍵價值。

本研究首次揭示，β-蝎毒 Cn2 以球狀構(gòu)象結(jié)合在 Na?1.6 的第二結(jié)構(gòu)域電壓感受區(qū)（VSDII）與第三重復序列的胞外環(huán)（ECLIII）之間，形成一個被稱為 V2EP 的全新結(jié)合位點。令人意外的是，Cn2 并非僅與通道蛋白相互作用，還被一個連接在 Asn1372 上的分支糖鏈所穩(wěn)定。該糖鏈在未結(jié)合毒素時幾乎不可見，而在 Cn2 存在下可解析出九個糖殘基，貢獻了約 42% 的結(jié)合界面，展現(xiàn)了糖鏈共受體的罕見機制。Cn2 的結(jié)合使 VSDII 的 S4 螺旋向上移動，擴張胞內(nèi)閘門，從而解釋了其通過電壓感受器捕捉實現(xiàn)激動效應的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

與 Cn2 集中于單個 VSD 不同，?-芋螺毒素 RXIA 采用了一種完全不同的結(jié)合策略。它以細長構(gòu)象橫跨 Na?1.6 的胞外區(qū)域，同時結(jié)合第一和第四結(jié)構(gòu)域的電壓感受區(qū)（VSDI 和 VSDIV），形成 V1-4EP 這一跨四個結(jié)構(gòu)域的復合結(jié)合位點。其 C 端的 Ile46 與 VSDI 中 S4 螺旋的 Arg220 形成關(guān)鍵靜電作用，穩(wěn)定 VSDI 的激活狀態(tài)。值得一提的是，該毒素的第三位倒數(shù)殘基為 D-型苯丙氨酸，若替換為 L-型則會喪失穩(wěn)定結(jié)合能力，體現(xiàn)了立體化學在毒素-通道識別中的精細調(diào)控。這種分子繩索式的多域錨定機制，使其能夠同時影響通道的激活與失活過程。

與前兩種胞外結(jié)合毒素不同，子彈蟻來源的 Pc1a 以一種跨膜螺旋的形式插入 VSDII 與第三結(jié)構(gòu)域的孔道區(qū)（PDIII）之間，形成 V2P 位點。其 N 端靠近 S4-5II 連接螺旋，C 端與 ECLIII 的 Lys1427 等殘基發(fā)生極性相互作用，從而將 VSDII 與 PDIII 物理性地捆綁在一起。這種結(jié)合方式使通道在去極化時 VSDII 運動受阻，導致激活過程顯著延遲，但同時幾乎完全消除快速失活，產(chǎn)生持續(xù)性尾電流。盡管三種毒素在結(jié)合位點、空間構(gòu)象和作用方式上迥異，它們都通過穩(wěn)定 VSD 的激活構(gòu)象來調(diào)控 Na?1.6 的功能，展現(xiàn)了自然界在進化中形成的多樣化且高效的通道調(diào)控策略。

綜上所述，本研究通過高分辨率冷凍電鏡技術(shù)，首次揭示了三種激動性多肽毒素（Cn2、?-RXIA、Pc1a）在 Na?1.6 通道上截然不同的結(jié)合位點（V2EP、V1-4EP、V2P）與作用機制。這些發(fā)現(xiàn)不僅豐富了我們對電壓門控鈉通道被天然毒素多樣化調(diào)控的認知，更強調(diào)了糖鏈作為共受體、跨結(jié)構(gòu)域協(xié)同錨定以及跨膜螺旋插入等新穎調(diào)控策略在通道功能調(diào)制中的關(guān)鍵作用。這為未來開發(fā)高選擇性、多機制協(xié)同的鈉通道靶向藥物提供了全新的結(jié)構(gòu)藍圖和設計思路。

值得注意的是，這并非顏寧院士團隊在鈉通道毒素研究領(lǐng)域的首次突破。團隊在 2025 年發(fā)表于 Cell Research 研究中便已系統(tǒng)揭示了蜘蛛毒素 Phrixotoxin-3（PaurTx3）通過三位一體的獨特模式抑制 Na?1.6。不同于本研究中激動毒素的激活效應，PaurTx3 是一種拮抗劑：其分子上的不同基團能同時結(jié)合通道的兩個電壓感受域（VSDI、VSDII）以及一個胞內(nèi)門控位點，從內(nèi)外兩側(cè)協(xié)同鎖定通道于失活態(tài)。該研究首次展示了單一毒素分子通過多價、多位點結(jié)合實現(xiàn)精準調(diào)控的范式。結(jié)合本次對三種激動毒素多樣化激活機制的解析，團隊系統(tǒng)性地描繪了天然毒素作用于 Na?1.6 的完整圖譜 —— 從抑制到激活，從胞外結(jié)合到跨膜插入，從單一位點到跨結(jié)構(gòu)域錨定。這一系列連續(xù)突破，充分展示了結(jié)構(gòu)生物學在揭示生命分子多樣性、破譯自然界演化智慧以及指導創(chuàng)新藥物研發(fā)中的核心驅(qū)動力。

參考資料：

Xiao Fan, Jian Huang, Nieng Yan, et al. Diverse binding poses of agonistic neurotoxins on human Nav1.6.

Huang J, Tao H, et al., Structural N- and O-glycans revealed by high-resolution cryo-EM analysis of tubular mastigonemes. Science 10.1126/science.aef4958 (2026).

Fan, X., Chen, J., Huang, X. et al. Phrixotoxin-3 binds to three distinct antagonistic sites on human Nav1.6. Cell Res 35, 610–613 (2025).

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