Nature Medicine：靶向抑制miRNA，減緩心肌梗死后的有害心臟重構

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在急性心肌梗死（AMI）之后，心臟會發生病理性重塑過程。其后果之一是左心室收縮功能障礙，即左心室的泵血功能受損。為了代償這一狀況，心肌會過度增大，從而變得更弱。十多年前，德國漢諾威醫學院的Thomas Thum教授發現，一種 microRNA——miR-132，是心肌細胞的這種這種有害生長的關鍵調控因子，其大量積累與心肌細胞的病理性增殖直接相關。

2016 年，Thomas Thum教授創立了Cardior公司，并開發了 miR-132 抑制劑——CDR132L。2024 年，制藥巨頭諾和諾德以超過 10 億歐元的價格收購了Cardior公司。

2026 年 5 月 10 日，諾和諾德旗下公司 Cardior Pharmaceuticals 的研究人員在國際頂尖醫學期刊Nature Medicine上發表了題為：The microRNA inhibitor CDR132L in patients with reduced left ventricular ejection fraction after myocardial infarction: a randomized phase 2 trial 的研究論文。

該論文報道了 miR-132 抑制劑CDR132L治療心肌梗死后左心室射血分數降低患者的隨機 2 期臨床試驗數據，結果顯示，CDR132L 的耐受性良好，未出現肝、腎、血液或心臟毒性信號，在試驗開始時心臟已存在嚴重不良重構患者，尤其能從 CDR132L 治療中獲益。

盡管在藥物治療方面取得了重大進展，但心肌梗死后的心力衰竭仍是導致疾病和死亡的主要原因。不良的左心室重構，其特征為心室擴張、肥厚、纖維化和收縮功能障礙，是將心肌損傷與進行性心力衰竭和死亡聯系起來的中心病理生理過程。目前的藥物治療方法主要靶向神經激素激活和血流動力學負荷，但很少有干預措施能直接調控心肌的分子和結構適應不良。因此，能有效預防或逆轉梗死后重構的治療選擇仍然有限。

microRNA（miRNA）是心血管生物學中關鍵的轉錄后調控因子。其中，miR-132在心肌應激反應中上調，并作為不良重構的關鍵驅動因子發揮作用。持續激活 miR-132 會促進心肌細胞肥大、鈣處理受損和收縮力下降以及心肌纖維化——這些都是從代償性損傷向心力衰竭轉變的標志。在臨床前動物模型中，抑制 miR-132 可以阻止并部分逆轉病理重構，從而改善收縮和舒張功能。

CDR132L是一種人工合成的、基于鎖核酸（LNA）的反義寡核苷酸藥物，專門設計并優化用于抑制 miR-132。在廣泛的臨床前研究中，CDR132L 在大動物缺血性和非缺血性心力衰竭模型中顯示出高效的心肌攝取、劑量依賴性的 miR-132 抑制以及對心臟功能障礙的顯著逆轉。在 first-in-human 人體 1b 期試驗中，CDR132L 在高達 10 mg/kg 劑量下耐受性良好，表現出線性藥代動力學，并實現了持久的靶標結合，且循環系統中的 miR-132 呈劑量依賴性降低。

在此基礎上，研究團隊開展了一項名為 HF-REVERT 的國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的 2 期臨床試驗，旨在評估CDR132L在急性心肌梗死（AMI）后早期左心室收縮功能障礙患者中的療效和安全性。該臨床試驗納入了急性心肌梗死后 14 天內左心室射血分數（LVEF）≤45%且 N 末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）升高的患者，并將兩種 CDR132L 的靜脈給藥劑量（5 mg/kg和 10 mg/kg，在第 0、4 和 8 周時給藥）與安慰劑進行比較，均在當前標準治療的基礎上進行。主要終點是 6 個月時左心室收縮末期容積指數（LVESVI）的百分比變化，次要終點包括其他超聲心動圖指標、生物標志物、臨床事件和患者報告的結果。

在急性心肌梗死發生后 3-14 天內，294 名患者被隨機分配接受 CDR132L 5 mg/kg、CDR132L 10 mg/kg或安慰劑，以每 4 周一次的間隔靜脈注射三次（第 0、4 和 8 周），并輔以指南指導的標準治療。共有 280 名患者（245 名男性和 35 名女性）接受了至少一劑藥物治療，被納入修正意向治療人群。

結果顯示，CDR132L 的耐受性良好，未出現肝、腎、血液或心臟毒性信號。主要終點——6 個月時左心室收縮末期容積指數（LVESVI）的百分比變化——在所有分組中均有所改善，但 CDR132L 治療組（5 mg/kg 和 10 mg/kg）與安慰劑組之間無顯著差異。次要終點指標，包括左心室射血分數、整體縱向應變和 N 末端 B 型利鈉肽原，在 CDR132L 治療組和安慰劑組之間也沒有顯著差異。

預先指定的探索性分析表明，CDR132L 治療可能對治療前心臟已嚴重損傷（即心臟存在嚴重不良重構）的患者有益，這支持了對 CDR132L 進一步評估的必要性，包括在慢性心力衰竭情況下的評估。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04408-4