Nat Commun |?JAK抑制劑緩解EGFR靶向藥所致腹瀉：保護腸道干細胞，阻斷免疫“二次打擊”

EGFR靶向藥物（EGFR inhibitor,EGFRi）是治療非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸癌等多種實體瘤的重要基石。通過阻斷EGFR信號通路，這些藥物可有效抑制腫瘤細胞增殖，顯著延長患者生存。然而，這類藥物常引起嚴重的治療相關性腹瀉，其中阿法替尼尤為突出，約75%的患者出現腹瀉，近10%達3級及以上（每日排便增加≥7次，需住院干預）。腹瀉不僅嚴重影響患者生活質量，更成為劑量限制性毒性，導致減量、中斷甚至永久停用抗腫瘤藥物，直接削弱EGFR靶向治療的臨床獲益。目前指南推薦的處置措施仍以洛哌丁胺、補液、吸附劑等對癥支持為主，缺乏基于發病機制的主動干預策略。因此，闡明EGFR抑制劑所致腹瀉的分子與細胞機制，尋找新的治療靶點，具有迫切的臨床需求。

近日，上海交通大學張詩宜、尤青團隊在Nature Communications上發表了一篇題為JAK inhibitors alleviate EGFR-inhibitor-induced diarrhea by protecting intestinal stem cells from adaptive-immune-exacerbated injury 的研究論文，首次揭示了適應性免疫細胞在EGFR抑制劑所致腹瀉中的關鍵致病作用，并提出JAK抑制劑可作為一種有效的干預手段。

研究人員發現，EGFR抑制劑并非直接引起細胞凋亡，而是抑制了小腸隱窩中腸道干細胞的增殖，導致絨毛萎縮。與此同時，EGFR抑制劑誘導腸道上皮細胞釋放大量趨化因子（如CXCL13、CCL19、CCL20），吸引T細胞和B細胞從Peyer‘s patches遷移至小腸固有層。這些活化的淋巴細胞會釋放IFNγ和TNFα等炎癥因子，對腸道干細胞形成“二次打擊”，進一步加重腸道損傷。

在多種免疫缺陷小鼠模型中，T細胞或B細胞缺失可顯著減輕EGFR抑制劑引起的腸道損傷。而在大鼠腹瀉模型中，口服JAK抑制劑托法替尼（tofacitinib）可有效抑制免疫細胞浸潤、恢復腸道干細胞增殖、改善腹瀉和體重下降，且不影響EGFR抑制劑的抗腫瘤效果。

該研究整合了轉錄組、蛋白組、空間轉錄組（10x Visium HD）、類器官共培養和多種小鼠模型，構建了從免疫細胞遷移到干細胞損傷的完整致病鏈路。研究提示，靶向JAK-STAT通路或為EGFR靶向藥物相關腹瀉提供一種機制明確、療效顯著的潛在治療策略。該工作為靶向藥物毒副作用的免疫干預提供了新思路。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71739-8

制版人： 十一

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