膽固醇是脂肪肝元兇？自然子刊：誘發(fā)免疫衰老、促炎降代謝！

「脂肪肝」可謂是當(dāng)今最不講理的毛病。

我們都知道，吃得太油、動得太少會導(dǎo)致肥胖甚至進(jìn)一步引發(fā)脂肪肝。但你可能也聽說過諸如此類駭人聽聞的“傳說”：女子滴油未進(jìn)、頓頓水煮菜“吃草”度日，反而中招了中度脂肪肝……

不同的體質(zhì)，相同的毛病，很多人簡單地將其歸咎于代謝。但代謝紊亂這件事本身也十分復(fù)雜，背后到底有什么東西在作祟呢？

近日，抗衰老領(lǐng)域Nature子刊《Nature Aging》上，加州大學(xué)洛杉磯分校的學(xué)者們給出了一個新的答案：脂肪肝，其實是堆積的衰老巨噬細(xì)胞催生的！而這一切一切的始作俑者，可能是體內(nèi)過量的壞膽固醇[1]？

想要充分了解這個發(fā)現(xiàn)，還得從兩種平日里看似風(fēng)馬牛不相及的細(xì)胞開始說起。

衰老細(xì)胞是體內(nèi)一些既不再分裂、不肯就死的釘子戶，它們因DNA損傷或代謝紊亂永久停止了分裂，還會持續(xù)分泌大量的促炎因子（即衰老相關(guān)分泌表型，SASP），在全身煽風(fēng)點火，傳遞衰老信號，加速各種慢性j病的發(fā)生[2]。

巨噬細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中最熱心的“清潔細(xì)胞”。它們在人體的大街小巷穿梭巡邏，吞掉s亡的細(xì)胞殘骸、外來病菌、血管里游蕩的垃圾；還能根據(jù)環(huán)境改變自身，或促炎殺菌、或抗炎修復(fù)；此外它們還會參與脂質(zhì)處理和代謝調(diào)控[3]。可以說哪有問題，它們就在哪里。

一個躺平使壞，一個勤懇干活，看起來是天敵。但詭異的是，它們在某些狀態(tài)下幾乎一模一樣：巨噬細(xì)胞本身在激活時，也會釋放y癥因子，發(fā)生代謝改變，細(xì)胞個頭同樣會變大、伸展開，甚至有時連傳統(tǒng)的衰老標(biāo)志物p16都會升高。

圖注：經(jīng)電離輻射（IR）或多柔比星（Doxo）處理誘導(dǎo)衰老的體外巨噬細(xì)胞中，SA-β-gal染色呈陽性（上圖，藍(lán)），且細(xì)胞核形態(tài)異常增大

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這就帶來了一個困擾研究者們多年的問題：既然這種特殊情況下巨噬細(xì)胞和衰老細(xì)胞那么像，那真正衰老的巨噬細(xì)胞存在嗎？是什么樣的？

為了揭開謎底，研究團(tuán)隊用高強(qiáng)度的輻射和藥物破壞健康巨噬細(xì)胞的DNA，強(qiáng)行讓巨噬細(xì)胞衰老，并觀察到，這些衰老的巨噬細(xì)胞身上的內(nèi)部堆滿了與脂質(zhì)堆積、y癥密切相關(guān)的膽固醇酯和神經(jīng)酰胺。

這個發(fā)現(xiàn)很快給了研究者靈感：巨噬細(xì)胞中這些堆積的油脂，會不會就是導(dǎo)致它衰老的真正元兇？于是，研究者選擇向健康的巨噬細(xì)胞大量投喂改造過的“壞”膽固醇（Ac-LDL）。結(jié)果，僅僅幾天，這些細(xì)胞就變成了充滿脂肪滴的“泡沫細(xì)胞”，不可逆地走向了衰老！

圖注：隨時間延長，細(xì)胞內(nèi)衰老標(biāo)志物SA-β-gal陽性著色逐漸加深

打鐵還需趁熱，研究者接著使用全基因組測序找到了它們的精確特征：同時高表達(dá)p21和TREM2兩種蛋白（p21+TREM2+）。簡單來說，p21代表著停止分裂；而TREM2則是一個與脂質(zhì)代謝相關(guān)的受體，它的高表達(dá)，意味著這個細(xì)胞已經(jīng)包含豐富的“油脂”。

更可怕的是，它們的線粒體還會因衰老而破損，里面的DNA泄漏到了細(xì)胞質(zhì)中。而細(xì)胞質(zhì)里突然出現(xiàn)了陌生DNA，讓巨噬細(xì)胞誤以為遭到了病毒入侵，就會觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)部的cGAS-STING通路，釋放大量的I型干擾素，引發(fā)全身持續(xù)不斷的“無菌性y癥”。

圖注：共聚焦顯微鏡下衰老巨噬細(xì)胞的雙鏈DNA（dsDNA，紅色）異位定位于線粒體（TOM20，綠色）外部的細(xì)胞質(zhì)中

也就是說，這些衰老的巨噬細(xì)胞，正是我們體內(nèi)那莫名其妙的慢性y癥的源頭！

既然已經(jīng)可以清晰辨別出這群p21+TREM2+巨噬細(xì)胞，研究者接下來要做的就是定位，找到它們分布的位置。

研究者檢測了老年小鼠的多個器官，發(fā)現(xiàn)肝臟是p21表達(dá)量最高的重災(zāi)區(qū)。在年輕小鼠的肝臟中，這種衰老的巨噬細(xì)胞占比不到5%；而在老年小鼠的肝臟中，這個比例竟然飆升到了近50%！

圖注：老年肝臟中存在大量F4/80陽性巨噬細(xì)胞（綠色，代表所有的巨噬細(xì)胞）共表達(dá)衰老標(biāo)志物p21（紅色）

巧的是，肝臟里面確實駐扎著大量的特殊的巨噬細(xì)胞——Kupffer細(xì)胞（庫普弗細(xì)胞），它們從我們出生起就駐扎在肝臟，壽命長、不容易被血液中的新細(xì)胞替換。長年累月承受DNA損傷和高血脂、高膽固醇等代謝壓力，還沒有接班，自然也容易提前衰老了。

正如預(yù)測的那樣，這些p21?TREM2?巨噬細(xì)胞，幾乎全部都由肝臟原住民Kupffer細(xì)胞轉(zhuǎn)變而來。

不僅小鼠是如此。研究者調(diào)取了人類肝硬化患者的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，結(jié)果如出一轍：在硬化、纖維化最嚴(yán)重的人類肝臟區(qū)域，同樣聚集著大量高表達(dá)p21和TREM2的巨噬細(xì)胞！也就是說，這在人類身上也是成立的。

圖注：人類健康肝臟與肝硬化肝臟中巨噬細(xì)胞的單細(xì)胞聚類圖；肝硬化患者體內(nèi)存在大量具有極高衰老評分的巨噬細(xì)胞群

至此，真相大白。無論是自然衰老，還是我們?nèi)粘ｏ嬍巢划?dāng)引起的代謝失衡、膽固醇超標(biāo)，都在悄悄加速免疫系統(tǒng)的衰老。而肝臟選擇默默地承擔(dān)這一切。

罪魁禍?zhǔn)准纫巡槊鳎覀內(nèi)绾文艹罂炷兀?/p>

研究者想到了能夠精準(zhǔn)清除衰老細(xì)胞的Senolytics大軍。研究者選用了其中的ABT-263（Navitoclax）。衰老細(xì)胞往往會大量表達(dá)抗細(xì)胞凋亡蛋白BCL-2來避免s亡，而ABT-263可以抑制BCL-2，強(qiáng)行啟動衰老細(xì)胞自殺，還不傷及無辜的健康細(xì)胞。

在細(xì)胞中，ABT-263真的精準(zhǔn)殺滅了那些衰老的巨噬細(xì)胞。于是，研究者把目光投向了頓頓高脂高膽固醇“自助餐”的小鼠，它們早已吃出了嚴(yán)重的脂肪肝。研究者給這些小鼠間歇性口服ABT-263。幾周之后，變化出現(xiàn)了。

盡管小鼠們每天吃的仍然還是高脂高膽固醇的垃圾食品，但它們肝臟的脂肪變性得到了極大的改善，全身的y癥水平和脾臟腫大也大幅下降。

圖注：ABT-263治療組與對照組小鼠的肝臟解剖圖；油紅O脂質(zhì)染色組織切片對比

除此之外，研究者還有了意外的收獲：清除這些衰老的巨噬細(xì)胞后，肝臟組織中的NAD+水平有了顯著的回升！

圖注：ABT-263治療后，小鼠肝臟組織中總NAD+水平顯著升高

也就是說，利用Senolytics藥物來對付這些衰老得巨噬細(xì)胞，不僅能消炎、減脂、拯救脂肪肝，還能讓NAD+的儲備增多，從根本上恢復(fù)衰老器官的能量代謝水平，達(dá)到系統(tǒng)性的“返老還童”！

2025年發(fā)布的一項研究顯示，全球脂肪肝患病率高達(dá)37.5%。其中，代謝相關(guān)脂肪性肝病(MASLD）為33.6%。在中國，這個數(shù)字更觸目驚心，每100個成年人中，有近30人患有脂肪肝。甚至有研究發(fā)現(xiàn)，約有9%的兒童和青少年患有脂肪肝。

本篇文章發(fā)現(xiàn)，過高的膽固醇會使巨噬細(xì)胞（尤其是肝臟的）提前走向衰老，帶來長期的慢性y癥，還會因其駐扎在肝臟而引發(fā)脂肪肝等代謝問題。

好消息是，研究同樣證實，只要想辦法清除這些衰老的巨噬細(xì)胞，就能改善代謝、逆轉(zhuǎn)脂肪肝。這也啟發(fā)我們，對抗脂肪肝，或許也要從減慢免疫系統(tǒng)的衰老入手。