Sci Adv | 氯胺酮快速抗抑郁新機制！康奈爾大學揭示TrkB/mGluR5 交互作用是氯胺酮突觸可塑性的核心基礎

氯胺酮最初是臨床上廣泛使用的靜脈麻醉藥，因起效迅速、鎮痛效果強、對呼吸影響小，長期用于手術麻醉與急診鎮痛。但后來科學家意外發現，在遠低于麻醉劑量的情況下，氯胺酮竟能產生快速而強烈的抗抑郁作用，對常規藥物治療無效的難治性抑郁癥尤其有效，堪稱抑郁癥治療領域的重大突破。

可一個關鍵問題始終困擾著醫學界：為什么傳統抗抑郁藥往往需要連續服用數周乃至數月才逐漸起效，且大量患者治療效果不佳，而氯胺酮卻能在短短幾小時內顯著緩解抑郁癥狀？

2026年5月1日，美國威爾康奈爾醫學院Francis S. Lee教授與Joshua Levitz教授團隊在《Science Advances》上發表研究《TrkB/mGluR5 cross--talk underlies a synaptic metaplasticity mechanism of ketamine》。

研究發現，氯胺酮的快速抗抑郁作用依賴TrkB（酪氨酸激酶受體B）與mGluR5（代謝型谷氨酸受體5）的雙向交互。氯胺酮不直接激活TrkB，而是提升其膜表面表達、增強BDNF敏感性；TrkB激活又會促進mGluR5內吞、抑制突觸抑制，形成突觸可塑性機制。mGluR5正向變構調節劑可增強氯胺酮效果，揭示了RTK/GPCR交互在抗抑郁中的核心作用。

氯胺酮起效，需要哪些分子基礎？

首先，團隊系統驗證了氯胺酮抗抑郁效應的分子依賴性。

結果顯示，氯胺酮誘導的海馬 CA3-CA1 突觸增強、神經元樹突棘密度增加，以及小鼠抗抑郁樣行為，都會被 TrkB 抑制劑 ANA-12 或 mGluR5 抑制劑 MPEP 完全阻斷；敲除 CA1 區興奮性神經元的 mGluR5 后，氯胺酮也無法發揮抗抑郁效果。

因此，TrkB 和 mGluR5 缺一不可，氯胺酮的突觸與行為效應必須依靠兩者協同。

氯胺酮是直接激活TrkB嗎？

團隊在HEK293細胞和原代神經元中，用多種功能檢測方法驗證了氯胺酮對TrkB的作用。

結果顯示，氯胺酮不會直接激活 TrkB，也不會急性增強 BDNF 對 TrkB 的激活。但氯胺酮能顯著促進 TrkB 向細胞膜轉運，使表面 TrkB 水平提升 20%~30%，還能增加突觸后 TrkB 定位，讓細胞對 BDNF 更敏感。

因此，氯胺酮不直接激活TrkB，而是通過與其跨膜結構域結合，促進TrkB向細胞膜的轉運來增加表面TrkB的數量，使神經元對BDNF更敏感。

TrkB激活后，是如何調控mGluR5的？

團隊在神經元和HEK293細胞中，檢測了BDNF激活TrkB后mGluR5的定位變化。

結果顯示，BDNF 激活 TrkB 后，會大幅促進 mGluR5 內吞，且主要發生在樹突棘部位。氯胺酮預處理會進一步增強這個過程，最終完全阻斷 mGluR5 介導的突觸長時程抑制（mGluR-LTD）。

因此，TrkB 會帶走表面的 mGluR5，阻斷突觸抑制通路，讓氯胺酮誘導的突觸增強能長期維持，形成突觸可塑性。

氯胺酮效果還能不能更強、更持久？

團隊測試了mGluR5正向變構調節劑（PAM）VU-29——在谷氨酸存在時增強其信號。

結果顯示， VU-29 能進一步提升 BDNF 誘導的鈣信號與 mGluR5 內吞，增強氯胺酮的突觸增強與樹突棘生長。行為學上，低劑量氯胺酮單獨無效，聯合 VU-29 后 24 小時仍有顯著抗抑郁效果，并長期抑制 mGluR-LTD。

因此，VU-29 能給氯胺酮增效續航，降低有效劑量并延長作用時間。

全文總結

本研究系統闡明氯胺酮快速抗抑郁的核心機制：氯胺酮通過促進 TrkB 膜表面轉運，增強 TrkB 與 mGluR5 的信號交互，驅動突觸增強產生急性抗抑郁效果；同時 TrkB 激活引發 mGluR5 內吞，抑制突觸抑制實現長效可塑性；mGluR5 正向調節劑可協同增強氯胺酮效應，為快速抗抑郁藥物研發提供全新靶點與策略。

小編寄語：

傳統抗抑郁藥（比如 SSRI 類）起效很慢，需要數周甚至數月，才能慢慢提升大腦內 BDNF 的水平，再間接改善情緒。而氯胺酮的作用方式完全不同：它不等待 BDNF 升高，而是直接推動 TrkB 受體移動到細胞膜表面，半小時內就讓神經元對大腦里已有的 BDNF 變得高度敏感，快速啟動抗抑郁的信號通路。

研究還證實，mGluR5 正向變構調節劑可以同時強化 TrkB 與 mGluR5 的兩種關鍵交互作用，即便使用更低劑量的氯胺酮，也能顯著增強抗抑郁效果、并讓療效維持更久。這一發現為臨床優化氯胺酮治療提供了清晰方向：可以通過聯合用藥降低有效劑量、減少解離等副作用、延長抗抑郁作用時間。同時也提示，其他類似的 Gq 偶聯 GPCR（如 5-HT?A 受體），很可能通過相近機制參與快速抗抑郁，為開發新一代速效抗抑郁藥打開了新思路。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec1444

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