抑郁從腸治？海軍軍醫大學周婷婷團隊找到益生菌抗抑郁的“黃金通路”

抑郁癥不只是“心情不好”，越來越多的研究發現，腸道里的細菌也在悄悄影響大腦和情緒?？茖W家注意到，抑郁癥患者常伴有腸道菌群失衡、炎癥升高和關鍵腦營養因子（如BDNF）下降。

基于此，第二軍醫大學藥學院周婷婷團隊在Pharmacological Research雜志發表了“Limosilactobacillus reuteri-butyrate axis in depression therapy: A key pathway discovered through a novel preclinical human flora-associated animal model”揭示了羅伊氏乳桿菌-丁酸軸在抑郁癥治療中的作用：通過新型臨床前人源菌群相關動物模型發現的關鍵通路。

本研究構建了人源化菌群抑郁大鼠模型（HFADR），通過移植重度抑郁癥患者的腸道微生物，成功重現了臨床患者與慢性不可預測性溫和應激（CUMS）大鼠中共有的保守微生物-宿主互作特征，有效模擬了抑郁癥在微生物組成、炎癥標志物、腦源性神經營養因子（BDNF）及單胺類神經遞質等方面的腸–腦軸病理改變。以中藥活性成分京尼平苷為干預原型，研究發現其抗抑郁作用依賴于羅伊氏乳桿菌–丁酸軸：京尼平苷顯著恢復HFADR模型中羅伊氏乳桿菌的豐度，并提升丁酸水平；而直接補充羅伊氏乳桿菌或外源性丁酸均可逆轉抑郁樣行為。該研究不僅確立了羅伊氏乳桿菌–丁酸軸作為跨物種保守的抗抑郁治療靶點，還驗證HFADR模型可作為評估微生物靶向療法的高效轉化平臺，為優化臨床前模型和推動基于菌群的抗抑郁藥物研發提供了理論與實踐框架。

圖一實驗流程圖

圖二 京尼平苷在CUMS模型、臨床隊列和HFADR模型中的藥效學結果

經過五周CUMS處理，大鼠表現出典型的抑郁樣行為：糖水偏好降低、懸尾和強迫游泳測試（）中不動時間增加；海馬CA1區神經元也出現排列紊亂、錐體細胞變形及尼氏體減少。京尼平苷治療（尤其中劑量）顯著改善了這些行為和結構損傷，效果與抗抑郁藥氟西汀相當。

為建立微生物與抑郁的因果聯系，研究者將15名重度抑郁癥患者和11名健康人的糞便菌群移植給抗生素處理的大鼠，構建了HFADR。在三個獨立動物隊列中，接受抑郁癥患者菌群移植的大鼠均穩定復現了糖水偏好下降、不動時間延長等抑郁樣行為，而京尼平苷同樣能有效緩解這些癥狀，并修復海馬神經元損傷。

進一步機制研究發現，BDNF在CUMS和HFADR模型中均顯著下調，而京尼平苷可恢復其在大腦、血漿和腸道中的表達水平，這一變化也在抑郁癥患者血漿中得到驗證。轉錄組分析也顯示，CUMS影響的基因多富集于神經肽和神經營養通路，BDNF是其中的核心分子。

圖三 羅伊氏乳桿菌產生的丁酸是緩解CUMS小鼠抑郁的關鍵抗抑郁介質

為揭示多組學間的機制聯系，研究者整合分析了差異表達基因、代謝物與腸道菌群，發現羅伊氏乳桿菌豐度雖與色氨酸僅呈趨勢性正相關，卻與BDNF顯著正相關，提示京尼平苷可能通過富集羅伊氏乳桿菌，調控腸-腦軸以提升BDNF并影響色氨酸代謝。

在HFADR模型中，羅伊氏乳桿菌還與抗炎因子IL-10正相關，與促炎因子IL-1β和犬尿氨酸負相關。進一步實驗顯示，CUMS模型中羅伊氏乳桿菌顯著減少，京尼平苷可有效恢復其豐度?；盍_伊氏乳桿菌灌胃不僅成功定植，還能顯著改善抑郁樣行為（如增加糖水偏好、減少不動時間、增強探索行為）并修復海馬神經元損傷和結腸屏障破壞；而熱滅活菌則無效。

代謝組學分析表明，活菌治療可恢復多種短鏈脂肪酸水平，其中丁酸在HFADR模型中被京尼平苷特異性上調。體外培養證實羅伊氏乳桿菌能產丁酸，而熱滅活菌無法提升盲腸丁酸濃度，這解釋了其缺乏療效的原因。綜上，京尼平苷通過富集羅伊氏乳桿菌→促進丁酸生成→激活BDNF通路，發揮抗抑郁作用。

總結

在CUMS大鼠和重度抑郁癥患者中，盡管具體菌種有所不同，但均表現出促炎菌增多、抗炎短鏈脂肪酸產生菌減少的共同特征，提示腸道菌群失調可能通過驅動炎癥參與抑郁癥的發生。越來越多的證據表明，腸道微生物群可通過調節外周炎癥因子，經體液、神經等途徑影響中樞神經系統，而抑郁癥患者常伴有升高的炎癥標志物。這些發現共同強化了“腸–免疫–腦軸”在抑郁癥中的核心作用，為靶向菌群調控炎癥、開發新型抗抑郁策略提供了重要依據。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2025.107941

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