NCB丨不同腦細胞，不同代謝命：戈鵡平/胡曉玲/羅本燕合作團隊解析三大腦細胞的代謝譜

神經元和膠質細胞是構成腦的主要細胞類型。外界 各種 營養物質 等（主要是分子量小于 10 00 道爾頓 左右 的代謝小分子，包括葡萄糖，氨基酸，維生素等） 通過血腦屏障進腦內后，被這些細胞吸收和利用，從而維持神經網絡的正常運轉 和腦的基本功能（圖1）。

圖 1 神經元和膠質細胞在腦中形成復雜的神經網絡

神經元負責信息的產生和傳遞；星形膠質細胞是中樞神經系統的 “ 代謝與穩態管家 ” ，同時包裹 腦血管 與神經元突觸 ， 它們 調控離子、神經遞質穩態和突觸功能，為神經活動提供支持；而占 腦 細胞數量 5–10% 的小膠質細胞，則是中樞神經系統的免疫監視者，在神經炎癥和神經退行性疾病中尤為關鍵（圖2）。三類細胞在功能上分工明確，但它們在代謝層面是否存在系統性差異，以及這些差異如何影響腦功能和疾病進程，長期以來并不清楚。

圖 2 三種細胞的形態（免疫熒光染色）

近日，北京腦科學與類腦研究所 - 北京協和醫學院戈鵡平團隊，聯合首都醫科大學胡曉玲團隊 和浙江大學附屬第一醫院神經內科羅本燕團隊，在 Nature Cell Biology 雜志發表題為 Characterizing the metabolomes of microglia, astrocytes, and neurons in aging and Alzheimer's brains （ “ 鑒定 小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元在衰老和阿爾茨海默病腦中的代謝組學特征 ” ）的論文，首次系統的鑒定了三類腦細胞在生理、衰老及阿爾茨海默病（AD）狀態下的代謝譜特征，并發現了一些特定的代謝物對阿爾茨海默病進展的貢獻。

一直以來，如何取得高純度足夠數量的細胞用于 代謝組 學研究是一個 極大 挑戰。本研究中，研究人員使用特異性熒光標記 各種腦細胞 的轉基因小鼠通過流式細胞分選的方法從新鮮小鼠腦組織中分別富集出小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元，進行代謝組學 與轉錄組學 聯合分析，發現了 小膠質細胞中活躍的谷胱甘肽和多胺代謝通路參與調控衰老和 AD 疾病進展（圖3）。

圖 3 富集細胞流程

本研究 對各種腦細胞靶向 鑒定出 70 余種代謝物，以及 用非靶向技術測定了 近 1 萬種 代謝物特征（即沒有注釋的代謝物） ，構建了高分辨率的腦細胞代謝圖譜 。在細胞代謝組學數據分析中發現， 星形膠質細胞 富集 棕櫚酰胺（ palmiticamide ）、蘋果酸（ malate ）、鞘氨醇（ Sphingonine ）等代謝物 ； 小膠質細胞 中氧化型谷胱甘肽（ GSSG ）、還原型谷胱甘肽（ GSH ）以及葫蘆巴堿（ trigonelline ）顯著高于其他細胞 ； 神經元 則富集 L-glutamine 、 L-lactate 和肌酸（ Creatine ）等分子 。 這些差異提示：不同腦細胞不僅 “ 分工不同 ” ，其 代謝底層邏輯也完全不同 。

進一步探究衰老過程中細胞的代謝 譜變化 特征，研究人員將不同年齡階段的三種細胞分別富集， 代謝組學結果 分析發現，不同年齡段的小膠質細胞 代謝組分布 差異明顯，并且小膠質細胞中 高表達 的 GSH 代謝物隨著衰老逐漸下降。這可能表明隨著衰老， GSH/GSSG 的調節能力逐漸減弱。

為了探究 小膠質細胞中 GSH 代謝通路對 AD 疾病的調控作用，研究人員將 AD 的模型鼠 5xFAD 小鼠中的小膠質細胞富集出來與對照組進行代謝物差異比較。結果發現， AD 小鼠組的 GSH 明顯低于對照組，表明 GSH 可能在 AD 中發揮某些作用。

因此研究人員進一步將 GSH 的代謝酶基因 Gpx1 在小鼠上敲除，發現缺失 Gpx1 基因的小膠質細胞的谷胱甘肽代謝通路活性明顯下降，小膠質細胞的形態也發生了明顯變化， Gpx1 缺失的小膠質細胞表面變光滑，分支變少。 在 5xFAD 小鼠中干擾 GSH 代謝后，小膠質細胞功能受損， Aβ 斑塊顯著增大，提示該代謝通路在可能 AD 疾病進展中具有關鍵作用 。

這項研究首次從系統層面揭示了不同腦細胞類型截然不同的代謝特征及其在衰老和AD中的代謝重塑模式，發現了GSH通路影響AD進程，并構建了一個重要的腦細胞代謝組數據庫( https://metabolismocean.org/braincell ) ，為理解神經系統疾病和腦衰老的代謝機制提供了全新的視角。

浙江大學附屬第一醫院神經內科醫生俞杰博士（北腦 - 浙大一附院聯培的博士研究生）和北腦 - 北京師范大學聯培養博士研究生李鳳至是共同第一作者。陳行軍博士、博士研究生牟宸也（浙大 一 附院）、姚迪博士、博士研究生畢湛迎、博士研究生陳曉麗、科研助理杜璐璐、封紫嫣、工程師于曉倩（李 溱 教授團隊）、張忻爽（張力教授團隊）等為 本課題 作出 了 重要貢獻。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01910-2

制版人： 十一

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