Neuron |?劉婷婷等揭示局部交感神經(jīng)-免疫軸通過(guò)調(diào)控腎上腺素能受體通路抑制黑色素瘤生長(zhǎng)

在多種實(shí)體腫瘤中，神經(jīng)的存在是一個(gè)普遍的現(xiàn)象，其出現(xiàn) 與 腫瘤進(jìn)展加速以及患者生存期 縮短密切 相關(guān)【1-2】。 近 年來(lái)， 許多研究表明 ， 腫瘤 局部感覺(jué)神經(jīng) 末梢 通過(guò)釋放降鈣素基因相關(guān)肽（ Calcitonin gene-related peptide ,CGRP） 影響腫瘤微環(huán)境， 進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。例如 CGRP 加劇 CD8 ? T 細(xì)胞 耗竭【3】、促使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化為促腫瘤的 M2 表型【4】，并刺激 腫瘤成纖維細(xì)胞分泌 I 型膠原蛋 白 ， 形成 致密 的細(xì)胞外基質(zhì) 等【5】。 另一類(lèi) 重要外周神經(jīng) - 交感神經(jīng) - 通常通過(guò) 兩種方式：一是 組織內(nèi)軸突 末梢 局部釋放去甲腎上腺素 ，二是 刺激腎上腺髓質(zhì)向血液中 分泌 腎上腺素，激活腎上腺素能受體，主導(dǎo)“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng) 。在過(guò)去的研究中 ， 交感 神經(jīng)被 認(rèn)為 通過(guò)β - 腎上腺素能受體 （β -AR ） 促進(jìn)多種癌癥的進(jìn)展。然而， 腫瘤內(nèi)局部交感神經(jīng)如何影響腫瘤的發(fā)展進(jìn)程，以及其與全身性交感信號(hào)有何不同，目前仍未被闡明。

2026 年 4 月 29 日， 美國(guó)康奈爾大學(xué)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（ Weill Cornell Medicine ）David J.Simon實(shí)驗(yàn)室（劉婷婷博士擔(dān)任第一作者）在Neuron雜志發(fā)表題為A local sympathetic-immune axis inhibits melanoma growth in mice by dictating adrenergic control的研究論文 。 該研究 揭示 ，黑色素瘤內(nèi)局部交感神經(jīng)通過(guò)釋放去甲腎上腺素、作用于α2-腎上腺素能受體（α2-AR），限制促腫瘤巨噬細(xì)胞（pro-tumor macrophage），從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。同時(shí)，改變黑色素瘤的初始生長(zhǎng)條件 ， 會(huì) 使 其 從腎上腺素主導(dǎo)的β - AR 的促生長(zhǎng)模式，轉(zhuǎn)向去甲腎上腺素主導(dǎo)的α 2- AR 的抑制模式。

為了研究黑色素瘤內(nèi)局部交感神經(jīng)， 研究人員首先使用 全組織免疫標(biāo)記和光片顯微技術(shù)，對(duì)小鼠黑色素瘤進(jìn)行了高分辨率三維成像。他們觀察到，隨著 黑色素 瘤的生長(zhǎng)，腫瘤內(nèi)軸突的長(zhǎng)度、分支和浸潤(rùn)深度都顯著增加，且軸突長(zhǎng)度與腫瘤體積呈比例增長(zhǎng)。 在功能上， 使用神經(jīng)毒素 6- 羥基多巴胺 （ 6-OHDA ） 局部清除交感神經(jīng)后，黑色素瘤生長(zhǎng)速度明顯加快；相反，通過(guò)光遺傳學(xué)局部激活 交感 神經(jīng)，則能減緩黑色素瘤生長(zhǎng) 。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， α2- AR 的特異性激動(dòng)劑胍法辛（ guanfacine ）能夠有效地消除 由 交感神經(jīng)清除 所導(dǎo)致 的腫瘤生長(zhǎng) 加速 ，提示局部交感神經(jīng)通過(guò) α2- AR 調(diào)控黑色素瘤生長(zhǎng)。 機(jī)制方面， 對(duì)局部交感神經(jīng)清除 后 的黑色素瘤進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，以及免疫缺陷小鼠的交感神經(jīng)清除 實(shí)驗(yàn) ， 均顯示局部交感神經(jīng)對(duì)黑色素瘤的 調(diào)控 依賴(lài)于免疫反應(yīng)。 通過(guò)清除不同免疫細(xì)胞亞群發(fā)現(xiàn)，這一調(diào)控過(guò)程依賴(lài)于巨噬細(xì)胞，而非 T 細(xì)胞。 進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明 ， 這類(lèi)巨噬細(xì)胞是 CD11c - CD206 + 的促腫瘤巨噬細(xì)胞。 在局部交感神經(jīng)清除后，這些細(xì)胞大量富集于黑色素瘤邊緣，并將膠原纖維轉(zhuǎn)化為紊亂無(wú)序的形態(tài)，從而減少膠原蛋白對(duì)腫瘤細(xì)胞的束縛，促進(jìn)黑色素瘤生長(zhǎng)。

在以往的研究中，交感神經(jīng)系統(tǒng)通常被認(rèn)為促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)， 這 與 本 研究發(fā)現(xiàn)的局部交感神經(jīng)抑制腫瘤生長(zhǎng) 的結(jié)論有所 不同 。 為了闡明其中 原因 ，研究人員測(cè)試了兩種不同的黑色素瘤接種方法 。以往的研究 多采 用數(shù)量較多的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行接種，這種模型 的腫瘤 生長(zhǎng)速度 迅速 ；而上述實(shí)驗(yàn)主要采用較少細(xì)胞進(jìn)行接種，腫瘤生長(zhǎng)速度慢。 三維成像 結(jié)果 顯示 ， 大量 細(xì)胞接種的黑色素瘤 交感神經(jīng) 分布 較少 ，而 少量 細(xì)胞接種的則交感神經(jīng) 更豐富 。 值得注意 的 是， 交感神經(jīng)消除 或 β - AR 阻斷 對(duì) 大量 細(xì)胞接種 （ 交感神經(jīng) 少） 的 黑色素瘤并無(wú)影 響 ，但 卻會(huì) 促進(jìn) 少量細(xì)胞接種（交感神經(jīng)豐富）的黑色素瘤 生長(zhǎng)； 而 β - AR 阻斷 僅 抑制大 量 細(xì)胞接種 （ 交感神經(jīng) 豐富） 的黑色素瘤 生長(zhǎng) 。 這表明，局部交感神經(jīng)的豐度決定了黑色素瘤對(duì)哪種腎上腺素能受體通路更為敏感。 當(dāng)腫瘤具有豐富的交感神經(jīng)時(shí)，其分泌的去甲腎上腺素將通過(guò)α 2- AR 抑制腫瘤的生長(zhǎng) ； 反之， 局部交感神經(jīng)較少時(shí)， 交感神經(jīng)系統(tǒng)分泌的腎上腺素 經(jīng)過(guò)血液循環(huán)作用于β - AR ， 進(jìn)而 促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。腎上腺摘除手術(shù)抑制 大量細(xì)胞接種（交感神經(jīng)少） 的黑色素瘤生長(zhǎng)， 但 對(duì) 少量細(xì)胞接種（交感神經(jīng)豐富） 的黑色素瘤無(wú)影響 ，進(jìn)一步驗(yàn)證 實(shí)了這一機(jī)制。

綜上所述，這項(xiàng)研究首次揭示了一個(gè)由局部交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)的、依賴(lài)于α2-AR的免疫抑制軸，并強(qiáng)調(diào)不同生長(zhǎng)速度的腫瘤對(duì)不同腎上腺素受體通路的敏感度不同，這為腫瘤的神經(jīng)免疫治療提供了全新的視角和靶點(diǎn)。

該研究由康奈爾大學(xué)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院 David J . Simon 實(shí)驗(yàn)室完成 ，劉婷婷博士為唯一第一作者。參與合作的研究團(tuán)隊(duì)還包括（但不限于）：康奈爾大學(xué)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院 Ashley M. Laughney 實(shí)驗(yàn)室、 Elena Piskounova 實(shí)驗(yàn)室， 紀(jì)念斯隆 - 凱特琳癌癥研究中心 Ming O. Li 實(shí)驗(yàn)室， 威斯康星大學(xué)麥迪遜分校 A lexander Birbrair 實(shí)驗(yàn)室等。

原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00285-0

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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