Cancer?Cell?|?Charles David/陳默/趙玉沛/鄧子卿利用空間轉錄譜揭示胰腺癌劫持皮膚損傷修復程序實現侵襲

胰腺癌，因極難在早期確診且致死率極高，素有“癌癥之王”之稱【1】。其癌前病變——早期的胰腺上皮內瘤變（PanIN），其實在近半數健康人的胰腺中都能找到。然而，它們極少發展為致命的侵襲性胰腺導管癌（PDAC）【2,3】。這是因為早期的PanIN被基底膜緊緊包裹，處于相對“安全”的狀態。可一旦這些病變細胞獲得了破壞基底膜的能力，它們便會脫離原本規則的導管系統，向周圍的組織侵襲。這不僅會破壞胰腺正常組織，還會導致遠端器官轉移，甚至奪走患者生命【4】。

在胰腺癌的臨床前研究中，小鼠模型發揮了重要作用。研究發現，將激活的Kras突變（人類PDAC中最常見的突變）與胰腺炎（高危因素）結合，能在短時間內誘導小鼠產生大量PanIN【5】。但要真正演變成侵襲性癌，通常還需要腫瘤抑癌基因的失活，如Cdkn2a【6】或Trp53【7】等在人胰腺癌中具有高突變的腫瘤抑癌基因。

為了突破生存空間以及營養的限制，腫瘤細胞會利用多種途徑向外擴張，侵襲。其中，上皮間充質轉化（EMT），作為腫瘤侵襲性發展的途徑之一，其機制被研究得最為廣泛【8】。經歷EMT的癌細胞會抑制E-Cadherin的表達，失去上皮細胞極性，變成單個的、松散的、梭狀的間充質形態，從而更易遷移【9】。雖然這種現象在小鼠模型中很常見【10】，但在人類胰腺癌中，僅有約16%的晚期病例出現了EMT特征【11】。更反常的是，很多研究發現，通過遺傳手段強制維持癌細胞的上皮狀態，往往反而會增強胰腺癌的侵襲力【12】。

這就引發了一個關鍵問題：既然早期的PanIN如此普遍，而經典的EMT不一定是人類胰腺癌侵襲的主要途徑，那么這些良性病變究竟是通過什么方式完成“惡化”，發展為致命的侵襲性癌癥的？在這個過程中，又是誰（什么樣的基因轉錄網絡和轉錄因子）在幕后主導？

2026年4月30日，清華大學基礎醫學院Charles David副教授、陳默副教授、李勇博士，聯合北京協和醫院趙玉沛院士，吳文銘教授，彭俊雅助理研究員，以及華大研究院鄧子卿研究員，在Cancer Cell上發表了題為A conserved re-epithelialization program underlies malignancy in pancreatic ductal adenocarcinoma的研究論文。研究團隊利用空間轉錄組技術揭示了一個驚人的現象：那些突破基底膜限制，正在向周圍組織侵襲的胰腺癌細胞，劫持了皮膚在創傷修復皮膚再上皮化過程（Cutaneous Re-epithelialization,CR）中的基因程序。這套程序幫助癌細胞突破基底膜的限制，進而具備了向周圍組織侵襲的能力。研究不僅發現了主導這一過程的核心轉錄因子FOSL1，還發現腫瘤微環境中的一類特殊成纖維細胞（高表達CTHRC1的myCAF）扮演了“幫兇”的角色。

一、 空間轉錄組鑒定出侵襲相關的基因轉錄網絡

為了探索人類胰腺癌侵襲性發展的分子機制，研究者對10例未經過治療的人類胰腺癌樣本進行了空間轉錄組分析。通過非負矩陣分解（NMF）算法，團隊將復雜的基因表達數據劃分為13個基因表達模塊（Meta-programs, MPs）。其中，模塊MP10和MP11與腫瘤細胞本身直接相關。

結合這兩個模塊的空間位置分布和胰腺癌病人的病理切片分析，研究者發現：MP11傾向于富集在形態規則、被基底膜完好包裹的早期PanIN中；而MP10則高度集中在細胞核異質性強、管狀結構被破壞且正在向外侵襲的惡性癌區。晚期的PanIN通常同時表達這兩個模塊。同時，多種不同基因型的小鼠模型也證實了，在從良性PanIN向惡性PDAC轉變的過程中，MP10基因網絡被顯著上調激活。這些發現表明，利用空間轉錄組，單細胞轉錄組，普通轉錄組測序，研究者找到了一種驅動人類和小鼠胰腺癌侵襲性發展的基因轉錄網絡，MP10。

二、 癌細胞劫持皮膚創傷修復程序幫助自身侵襲性發展

為了找出MP10中促進胰腺癌侵襲的關鍵基因，研究者將上皮瘤變相關的三種基因表達模塊MP10，MP11與MP8 (腺泡-導管化生相關) 進行UMAP分析。研究者發現，表達MP10的癌細胞依然高表達上皮細胞標志物（如KRT19, EPCAM, CDH1），但不表達間充質標志物（如VIM, CDH2）。這一結果證實，穿透基底膜的胰腺癌細胞仍保留上皮特征，提示其侵襲途徑區別于典型的EMT或partial EMT。

更令人意外的是，MP10模塊中最核心、最特異的基因，絕大部分與皮膚損傷修復再上皮化過程（CR）密切相關。其中包括：I型半橋粒相關基因（如LAMC2, LAMA3, LAMB3, ITGB4, ITGA6, PLEC, CD151, COL17A1等）、CR特異的角蛋白KRT17、負責降解基質的纖溶酶原激活系統成分（F3, PLAU, PLAUR），以及提供能量的糖酵解基因（SLC2A1, SLC16A3, LDHA, PKM）。

為了驗證這一發現，研究者使用了能阻斷創傷修復的小分子抑制劑（EGFR抑制劑，厄羅替尼和mTOR抑制劑，雷帕霉素）處理小鼠。結果顯示，這兩款藥物均可有效遏制癌細胞侵襲，將其 ‘禁錮’在基底膜之內。此外，利用AAV小鼠在體系統分別敲除LAMC2、F3、ITGB4等CR關鍵基因，同樣極大地阻斷了胰腺癌的侵襲步伐。這證明“創傷修復程序”正是胰腺癌惡變的“關鍵武器”。

三、 揭秘幕后推手：FOSL1轉錄因子在胰腺癌侵襲性發展過程中具有主導作用

是什么開啟了這套創傷修復程序？通過分析侵襲性癌細胞相比于良性瘤變更為開放的染色質區域，研究者鎖定了AP1轉錄因子家族。通過對AP1轉錄因子家族的所有成員進行分析，發現FOSL1，JUNB和ATF4轉錄因子對于人類和小鼠的胰腺癌細胞生長/存活的至關重要，相對于正常/胰腺上皮內瘤變，FOSL1轉錄因子RNA和蛋白水平在侵襲性的胰腺癌中升高，且FOSL1的高表達和胰腺癌病人更差的預后正相關。

令人驚訝的是，在小鼠模型中，即使沒有抑癌基因的缺失/突變，僅僅在胰腺炎的背景下過表達FOSL1，就足以直接驅動PanIN向侵襲性胰腺癌轉變。機制分析表明，產生侵襲性的癌細胞同樣上調了CR過程的相關基因（RNA水平和蛋白水平）。而相對于MP11的核心基因，FOSL1轉錄因子和JUNB轉錄因子在CR相關的基因上具有更強的結合能力，表明這兩個轉錄因子可能參與調控“創傷修復”轉錄網絡的表達。以上結果，奠定了FOSL1在胰腺癌侵襲發展的主導地位。

四、 微環境里的“幫兇”：CTHRC1高表達的myCAF細胞通過促進FOSL1蛋白的穩定，幫助胰腺癌侵襲性發展

腫瘤微環境往往能夠影響細胞的轉錄狀態。為了鑒定腫瘤微環境中調控胰腺癌侵襲性轉錄網絡的細胞亞群，研究者重新分析了人類胰腺癌空間轉錄組數據。結果揭示，高表達CTHRC1的myCAF細胞與高表達FOSL1轉錄因子的癌細胞存在空間共定位現象。并且通過細胞間互作分析，發現這群CAF細胞與高表達CR基因的癌細胞之間，存在多個通路的信息交流，包括EGFR信號通路。同時體外實驗表明，myCAF來源的可溶性分泌物（存在于myCAF培養基中），能夠通過促進PDAC細胞中EGFR的磷酸化水平的提高，從而維持FOSL1轉錄因子的穩定。此外，研究者發現EGFR抑制劑通過抑制FOSL1轉錄因子的穩定性，進而阻礙胰腺癌侵襲性發展。上述結果，表明腫瘤細胞和微環境的互作，促進胰腺癌的侵襲性發展。

總之，本研究勾勒出了一幅清晰的胰腺癌惡變路線圖：作為“主謀”的FOSL1轉錄因子，通過啟動一套本用于皮膚創傷修復（CR）的基因程序，賦予了胰腺癌突破基底膜、大舉侵襲的能力。同時，腫瘤微環境中的CTHRC1+ myCAF細胞作為“幫兇”，通過互作通路穩定了FOSL1的表達，共同塑造了促侵襲的微環境。這項研究顛覆了對胰腺癌侵襲機制的傳統認知，為治療胰腺癌提供了極具潛力的全新治療靶向方向。

清華大學基礎醫學院卓美蓮博士，李勇博士（兩人現皆為天府錦城實驗室前沿醫學中心副研究員）以及北京協和醫院-清華大學聯合培養博士張貽峰，國科大生命科學學院（華大專項）碩士研究生楊晨露為本篇文章的共同第一作者。清華大學基礎醫學院Charles David副教授，陳默副教授，李勇博士，北京協和醫院、疑難重癥及罕見病全國重點實驗室趙玉沛院士，吳文銘教授，彭俊雅助理研究員，以及華大研究院鄧子卿研究員為本篇文章的共同通訊作者。同時鄒迪博士，博士生徐文浩，韓晶博士，博士生王賽賽，鄧浩浩博士，博士生潘旭，博士生頓瑞康，博士生何瑞哲，中國醫學科學院腫瘤醫院劉明洋助理教授以及各課題組其它成員對課題提供了幫助與支持。

團隊負責人Charles J. David是清華大學副教授、北京大學-清華大學生命科學聯合中心研究員。團隊運用先進的人類腫瘤多組學分析技術，結合前沿的小鼠模型，致力于解析癌癥發生與發展的關鍵決定因素。團隊成功開發了利用腺相關病毒（AAV）與CRISPR/Cas9系統，建立起一種便捷的自發性胰腺癌小鼠模型。研究重點包括腫瘤形成過程中的轉錄與表觀遺傳調控機制，以及這些轉錄程序與致癌基因、抑癌基因之間的相互作用。團隊現正招聘博士后/助理研究員1-2名，專注于腫瘤進展的表現遺傳調控，基于腫瘤依賴性抗原的CAR-T/NK療法開發等研究領域。如有意向，請聯系。

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

制版人：十一

參考文獻

1 Mizrahi, J. D., Surana, R., Valle, J. W. & Shroff, R. T. Pancreatic cancer.Lancet395, 2008-2020, doi:10.1016/S0140-6736(20)30974-0 (2020).

2Carpenter, E. S. et al. Analysis of Donor Pancreata Defines the Transcriptomic Signature and Microenvironment of Early Neoplastic Lesions.Cancer Discov13, 1324-1345, doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0013 (2023).

3Braxton, A. M. et al. 3D genomic mapping reveals multifocality of human pancreatic precancers.Nature, doi:10.1038/s41586-024-07359-3 (2024).

4Wood, L. D., Canto, M. I., Jaffee, E. M. & Simeone, D. M. Pancreatic Cancer: Pathogenesis, Screening, Diagnosis, and Treatment.Gastroenterology163, 386-402 e381, doi:10.1053/j.gastro.2022.03.056 (2022).

5Guerra, C. et al. Chronic pancreatitis is essential for induction of pancreatic ductal adenocarcinoma by K-Ras oncogenes in adult mice.Cancer Cell11, 291-302, doi:10.1016/j.ccr.2007.01.012 (2007).

6Aguirre, A. J. et al. Activated Kras and Ink4a/Arf deficiency cooperate to produce metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma.Genes Dev17, 3112-3126, doi:10.1101/gad.1158703 (2003).

7Hingorani, S. R. et al. Trp53R172H and KrasG12D cooperate to promote chromosomal instability and widely metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma in mice.Cancer Cell7, 469-483, doi:10.1016/j.ccr.2005.04.023 (2005).

8Clark, A. G. & Vignjevic, D. M. Modes of cancer cell invasion and the role of the microenvironment.Curr Opin Cell Biol36, 13-22, doi:10.1016/j.ceb.2015.06.004 (2015).

9Fontana, R., Mestre-Farrera, A. & Yang, J. Update on Epithelial-Mesenchymal Plasticity in Cancer Progression.Annu Rev Pathol19, 133-156, doi:10.1146/annurev-pathmechdis-051222-122423 (2024).

10Rhim, A. D. et al. EMT and dissemination precede pancreatic tumor formation.Cell148, 349-361, doi:10.1016/j.cell.2011.11.025 (2012).

11Iacobuzio-Donahue, C. A. et al. DPC4 gene status of the primary carcinoma correlates with patterns of failure in patients with pancreatic cancer.J Clin Oncol27, 1806-1813, doi:10.1200/JCO.2008.17.7188 (2009).

12Carstens, J. L. et al. Stabilized epithelial phenotype of cancer cells in primary tumors leads to increased colonization of liver metastasis in pancreatic cancer.Cell Rep35, 108990, doi:10.1016/j.celrep.2021.108990 (2021).

（可上下滑動閱覽）

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！