Nature Communications| 新型免疫誘導型TCR樣抗體（iTabs）的發現為自身免疫病治療開辟新途徑

近期，由大阪大學領銜的多機構研究團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）上發表了一項突破性進展。他們發現了一類新型抗體——免疫誘導型TCR樣抗體（immune-induced TCR-like antibodies, iTabs），這類抗體能特異性識別抗原肽-MHC II類分子復合物，并通過阻斷T細胞受體（TCR）識別來精準調控輔助性T細胞應答。該研究為開發抗原特異性的自身免疫病治療策略提供了全新思路。

輔助性T細胞（CD4+ T細胞）的抗原特異性應答在適應性免疫中發揮核心作用，但其過度活化會導致自身免疫病、過敏等病理狀態。目前，如何在不破壞整體免疫功能的前提下，精準抑制針對特定抗原的T細胞應答，仍是免疫學領域的關鍵挑戰。T細胞通過TCR識別抗原呈遞細胞（APC）表面的抗原肽-MHC II類分子（pMHC II）復合物，這是免疫應答啟動的"第一信號"。理論上，靶向特定pMHC II復合物的抗體可阻斷該識別過程，但這類抗體在生理免疫應答中的產生機制及功能意義此前尚不清楚。

主要研究發現

1. iTabs的發現與鑒定

Kishida等人在研究雞卵清溶菌酶（HEL）蛋白免疫的小鼠時發現，免疫血清中存在一類特殊抗體：它們不結合游離的HEL蛋白或HEL肽段，而是特異性識別HEL肽段與MHC II類分子（I-Ak）形成的復合物。這些抗體能夠有效阻斷3A9 TCR（HEL特異性TCR）與pMHC II的結合。

研究證實，這類抗體在針對多種抗原（包括HEL和髓鞘蛋白脂質蛋白PLP）的輔助性T細胞應答中均可產生，被命名為免疫誘導型TCR樣抗體（iTabs）。

2. iTabs產生的結構基礎：側翼殘基的關鍵作用

研究揭示了一個關鍵機制：只有當免疫原包含抗原肽的側翼殘基（flanking residues, FR）時，才能誘導iTabs的產生。具體發現包括：

• 使用包含側翼殘基的HEL肽段（HEL48-64，FR+）免疫小鼠可誘導高滴度iTabs；

• 而僅使用核心表位肽段（HEL48-61或HEL48-62，FR-）免疫則無法誘導iTabs；

• 在側翼殘基中引入突變（如W62A/W63A）會消除iTabs的誘導能力。

結構生物學分析（晶體結構解析）進一步揭示，iTab Fab片段同時識別HEL肽段的側翼殘基（特別是W62和W63）和MHC II類分子的α/β鏈，形成三元復合物（MHC-II-HEL peptide-iTab Fab）。這種"雙識別"模式解釋了iTabs的高度特異性。

3. iTabs的免疫調節功能

功能實驗證實iTabs具有強大的抗原特異性免疫抑制能力：

• 體外實驗：iTabs可劑量依賴性地抑制3A9 TCR報告細胞的NFAT活化及IL-2產生；

• 體內實驗：在遲發型超敏反應（DTH）模型中，單克隆iTab（11-72）處理顯著抑制了HEL特異性T細胞應答；

• 作用機制：iTabs通過空間位阻阻斷TCR與pMHC II的相互作用，而非引起pMHC II的內化或降解。

4. 在自身免疫病模型中的治療潛力

研究在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）——一種多發性硬化癥的動物模型——中驗證了iTabs的治療價值：

• 治療性應用：抗PLP iTab（2036）處理可顯著減輕PLP肽段誘導的EAE臨床癥狀；

• 預防性策略：使用包含側翼殘基且TCR識別位點突變的PLP肽段（FR+但TCR無法識別）免疫小鼠，可誘導內源性抗PLP iTabs產生，從而預防EAE發生；

• 機制驗證：這些保護效應與iTabs阻斷PLP特異性T細胞活化、減少炎性細胞因子（IFN-γ、IL-17等）產生直接相關。

iTab：一種天然的“競爭性鎖止器”

總之，該研究首次系統闡明了生理條件下TCR樣抗體的產生規律，揭示了抗原肽側翼殘基在調控免疫應答中的新功能。傳統觀念認為側翼殘基主要影響MHC結合或抗原加工，而本研究證明其也是iTabs識別的關鍵表位，拓展了對免疫應答調控網絡的認識。盡管該研究取得了重要突破，但仍有一些問題有待進一步探索：如iTabs在人體免疫應答中的產生規律及與疾病進程的關系、長期安全性（如是否會引起免疫復合物沉積等）等尚需驗證以及如何優化肽段疫苗設計以在人體中高效誘導保護性iTabs仍是挑戰等。

參考文獻：

Kazuki Kishida et al, Immune-induced TCR-like antibodies regulate specific T cell response in mice, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-71384-1。