Advanced Science｜中國農(nóng)科院哈爾濱獸醫(yī)研究所聯(lián)合哈爾濱醫(yī)科大學揭示環(huán)狀病毒NS3誘發(fā)出血新機制

藍舌病，因患病動物舌頭嚴重發(fā)紺、呈藍紫色而得名，是一種由藍舌病病毒（BTV）引起的烈性蟲媒傳染病。然而，“藍舌”只是表象，真正危及生命的是病毒引發(fā)的全身廣泛性出血，這也是藍舌病的典型病理標志。事實上，以BTV和流行性出血病病毒（EHDV）為代表的環(huán)狀病毒屬成員，均可造成嚴重出血，給全球畜牧業(yè)帶來巨大經(jīng)濟損失。但究竟是哪個病毒因子直接導致了出血？這一關鍵問題長期懸而未決。

近日，中國農(nóng)業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所聯(lián)合哈爾濱醫(yī)科大學在環(huán)狀病毒感染致病機制方面取得重要突破，首次揭示病毒非結構蛋白NS3正是那個關鍵的“出血因子”：它能夠“劫持”宿主脂質(zhì)分子完成跨膜分泌，直接破壞血管內(nèi)皮導致組織出血。相關研究成果發(fā)表在《Advanced Science》上。

非結構蛋白NS3在環(huán)狀病毒屬中高度保守，研究者發(fā)現(xiàn)該屬各病毒成員的 NS3普遍具有分泌能力。盡管NS3缺乏經(jīng)典的信號肽序列，它卻能“劫持”宿主細胞內(nèi)的經(jīng)典分泌途徑，借助COP-II囊泡運輸至細胞膜，并利用細胞膜上的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）完成跨膜釋放。分泌至細胞外的NS3蛋白可直接破壞血管內(nèi)皮細胞的緊密連接和糖萼結構，誘導血管通透性增加，最終導致組織出血。

研究進一步發(fā)現(xiàn)，NS3蛋白第二個跨膜結構域相鄰的一個高度保守的賴氨酸（K）或精氨酸（R）殘基，是其分泌的關鍵調(diào)控位點。將該位點突變后，NS3的分泌能力完全喪失。攜帶該突變的病毒在體外培養(yǎng)細胞中的復制能力與野生型病毒無顯著差異，但在小鼠體內(nèi)完全失去致病性，感染動物未出現(xiàn)病毒血癥、組織出血或死亡。尤為重要的是，通過藥物阻斷NS3分泌或利用抗體中和分泌的NS3蛋白，均可顯著降低病毒在小鼠中的致病性。

該研究首次揭示了環(huán)狀病毒NS3蛋白作為毒力因子的作用機制，為理解蟲媒病毒出血性疾病的發(fā)病機理提供了全新視角，也為抗病毒藥物研發(fā)和減毒活疫苗設計提供了潛在新靶點。

哈獸研尹鑫研究員、齊瑛琳副研究員和哈醫(yī)大孫斌教授為共同通訊作者，哈獸研牛羊傳染病創(chuàng)新團隊博士研究生關俊勇（現(xiàn)為西湖大學博士后）和周棟為論文的共同第一作者，該研究得到了國家自然科學基金和國家重點研發(fā)計劃等項目資助。（關俊勇、周棟）

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.75255

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