關節痛十幾年不見好！竟然是類風關+系統性紅斑狼瘡……

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混合、重疊、Rhupus傻傻分不清

病例情況

患者，陳某某，女，74歲，主訴：“反復多關節腫痛17年余”。

■現病史：17年余前無明顯誘因出現雙肘關節、雙肩關節、雙膝關節腫痛伴活動受限，多次就診外院，診斷“類風濕關節炎（RA）”，予藥物治療（具體不詳），癥狀緩解。此后關節腫痛癥狀反復發作，逐漸累及雙腕關節、雙手掌指關節、近端指間關節，伴活動受限，晨僵，活動近1小時后可緩解，伴進行性關節腫脹變形。期間未遵醫囑用藥及系統診療。

7年前再發雙肩關節、雙肘關節、雙腕關節、雙手掌指關節腫痛，并出現腰骶部、雙側髖關節酸痛，活動時加劇，不能行走，伴低熱，無皮疹，無口腔潰瘍，無脫發，無光過敏，無口干、眼干，就診我科。

■查IgG：26.80g/L，C3：0.55g/L↓，C4：0.10g/L，血沉（ESR）：120mm/h，類風濕因子陽性，抗環瓜氨酸肽抗體（CCP）：6.8U/ml，ANA（熒光）：核顆粒型陽性（1:1000）↑，抗ds-DNA抗體（熒光）：陽性，抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗RO-52陽性，診斷為重疊綜合征RA系統性紅斑狼瘡（SLE）繼發性干燥綜合征。

予“甲潑尼龍、來氟米特、羥氯喹、白芍總苷”等治療原發病，好轉后出院，后未規律服藥，未規律診治。

5年前再發多關節腫痛，伴晨僵，活動受限，予“甲潑尼龍、來氟米特、羥氯喹、白芍總苷”治療原發病，后未規律服藥，未規律診治，關節腫痛反復發作。

2年前出現全身多關節間斷游走性疼痛，左側髖關節脹痛，消瘦，于我院住院治療，予“甲潑尼龍、羥氯喹治療原發病及抑酸護胃、預防骨質疏松等治療”，癥狀緩解后出院，出院后未規律服藥。

1周前無明顯誘因下出現雙下肢浮腫，伴雙踝關節腫痛，伴惡心嘔吐，食入即吐，納差，食少，乏力，寐可，小便調，大便三日未排。近1月來體重減輕2kg。再次入院。

■既往史：10年前因雙側髖關節疼痛、不能行走，就診于外院，診斷為“雙側股骨頭壞死”，予“雙側全髖關節置換術”，術順（具體不詳），恢復尚可。

■入院查體：T：36.3℃ P：63次/分 R：20次/分 BP：123/66mmHg。雙髖外側可見一長約10cm陳舊性手術疤痕。右手尺偏畸形，雙踝關節壓痛，雙足跖趾關節外翻畸形，雙下肢重度凹陷性浮腫。

■輔助檢查：

類風濕因子（RF）：596.00IU/ml↑，抗CCP抗體、抗角蛋白抗體（AKA）：正常。

抗核提取物抗體（ENA譜）測定+抗核抗體(ANA)測定：ANA（熒光1:1000）：核均質+胞漿顆粒陽性↑，ANA（熒光1:>1000）：核均質陽性↑，抗R0-52抗體：33.00陽性，抗SSA抗體：55.00強陽性，抗SSB抗體：67.00強陽性，抗核小體抗體：62.00強陽性，抗組蛋白抗體：14.00弱陽性。抗雙鏈DNA抗體（ElisA測定）：2.776S/CO陽性。

■體液免疫檢查：免疫球蛋白IgA：4.87g/L↑，免疫球蛋白IgM：3.85g/L↑，免疫球蛋白IgG：16.50g/L↑，補體C3：0.58g/L↓。

■血細胞分析：白細胞計數：3.0*109/L↓，淋巴細胞數：0.5*109/L↓，嗜酸性粒細胞數：0.0*109/L↓，淋巴細胞百分率：15.5%↓，紅細胞計數：2.68*1012/L↓，血紅蛋白量：64.0g/L↓，紅細胞壓積：0.191l/L↓，平均紅細胞體積：71.1fl↓，平均紅細胞血紅蛋白含量：23.8pg↓。

C反應蛋白（CRP）：54.93mg/L↑，紅細胞沉降率測定(ESR)：>140mm/h↑

■直接抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）：陽性↑，直接抗人球蛋白試驗（IgG+C3）：Coombs試驗（抗C3d）：陽性↑。

■生化全套：鉀2.98mmol/L↓，白蛋白18.3g/L↓，甘油三酯2.25mmol/L↑，總膽固醇8.25mmol/L↑，低密度脂蛋白5.15mmol/L↑，高密度脂蛋白0.82mmol/L↓。

D-2聚體：4.99mg/L，纖維蛋白原7.37g/L，纖維蛋白原降解產物：13.22mg/L。

■尿液分析+尿沉渣定量：蛋白質：3+↑，余正常。腎臟損傷指標：微白蛋白691mg/L，微白蛋白/CREA 149.99mg/mmol。

24小時尿蛋白定量：4.094g↑，24小時微白蛋白2375mg↑。

■手掌DR+膝關節DR+足DR：

1、雙手、雙足及雙膝關節多關節骨質疏松，RA？請結合病史、臨床及相關檢查。

2、雙手第1掌腕關節退行性骨關節病。

3、雙足踇外翻畸形。

4、雙膝關節退行性變。

雙手正位片DR：

圖1.雙手第1掌腕關節對合欠佳，關節間隙變窄，關節面骨質硬化，雙手近側部分掌指關節間隙稍變窄，雙手諸骨骨密度減低，以關節周圍為著。

雙足正位片DR：

圖2.雙足踇趾外翻畸形，與第2趾部分重疊，雙足諸骨骨密度減低，以關節周圍為著。

■肺部CT：

1.右肺上葉、下葉小結節，部分較前片相仿，建議隨診。

2.左肺上葉局限性肺氣腫；右肺及左肺下葉散在慢性炎癥。

3.雙側胸腔少量積液，心包少量積液。

4.掃及雙側甲狀腺結節伴鈣化灶，請結合甲狀腺超聲檢查。

■全腹CT：

1.考慮慢性膽囊炎伴膽囊多發結石；膽總管中下段多發結石伴肝內外膽管擴張。

2.右腎囊腫可能，建議必要時增強掃描。

3.盆腔少量積液；腹部腸系膜脂肪密度稍增高，腹壁皮下周圍軟組織水腫。

4.掃及雙髖關節置換術后改變。

心臟彩超：二尖瓣反流（輕度），主動脈瓣反流（輕度），三尖瓣反流（輕度），左室舒張功能減退。

骨密度測定：骨量減少。

入院SLE活動度指數（SLEDAI）評分為10分。RA 28關節疾病活動性（DAS28）評分4.16分。

?主要診斷：

1、Rhupus綜合征 狼瘡性腎炎 腎病綜合征 自身免疫性溶血性貧血 中度貧血 繼發性干燥綜合征

2、低鉀血癥

入院后治療甲潑尼龍足量誘導緩解、嗎替麥考酚酯（MMF）抑制免疫、羥氯喹調節免疫，氯沙坦鉀降尿蛋白，補鉀、補充人血白蛋白、改善微循環、預防血栓及阿法骨化醇軟膠囊、碳酸鈣D3片預防骨質疏松及抑酸、保護胃黏膜等治療。

RA重疊SLE究竟是什么疾病？如何治療？

RA是一種以侵蝕性、對稱性、多關節炎為主要表現的慢性全身自身免疫性疾病，后期可出現關節破壞畸形，功能喪失。RA多發于中年女性，血清中可有RF、抗CCP抗體陽性。

SLE是以T、B淋巴細胞過度活化、產生多種自身抗體和形成免疫復合物沉積為發病特點，導致靶器官損害，可累及全身多系統的自身免疫病，多發于育齡期女性。

本例患者反復多關節腫痛17年余，累及多關節，根據1987年ACR RA分類診斷標準，符合：

1）晨僵；

2）≥3個關節區的關節炎；

3）手關節炎；

4）對稱性關節炎；上述癥狀均持續6周以上。

5）血清RF陽性；

6）影像學改變，故RA可確診。

同時該患者根據1997年ACR SLE分類診斷標準：

1）ANA陽性；

2）免疫學異常：抗ds-DNA抗體陽性；

3）血液學疾病：自身免疫性溶血性貧血、Coombs試驗陽性；

4）腎臟病變：尿蛋白：4.094g/24h＞0.5g/24h；

5）胸膜積液，故SLE可確診。

綜上所述，結合此例患者的病史、癥狀體征及輔助檢查，可明確診斷RA合并SLE。RA和SLE重疊，又稱Rhupus綜合征，即RA和SLE的特征同時出現在同一患者身上,可表現為RA或SLE先起病，二者間隔病程長短不等，多見于女性[1]。根據細胞因子分泌模式和生物學功能，CD4+T細胞可分為Th1和Th2兩大類，Th1/Th2失衡參與了多種自身免疫病的發病，目前研究表明Th2異常活化在SLE發病中占優勢，而Th1在RA發生中更占主導[2,3]，因此Rhupus綜合征并不常見。

李正芳等[4]通過回顧性分析21例Rhupus綜合征患者發現：

（1）Rhupus綜合征多以RA起病且RA表現較SLE表現嚴重；

（2）多以圍絕經期女性或閉經女性為主，其發病可能與性激素水平的變化有關；

（3）Rhupus綜合征中SLE相關表現中腎損害相對少見，但間質性肺病的發生率較高；

（4）出現SLE表現與RA起病的間隔時間約為10年。

本文此例患者，女，74歲，圍絕經期以RA起病，確診RA 10年后出現SLE特異性自身抗體不能用RA解釋，符合SLE分類標準，與李正芳等[4]報道相符，但此次該患者以狼瘡腎炎、腎病綜合征復發入院，與李正芳等[4]報道不一致，考慮與該患者長期未規范治療，未規律服藥導致病情惡化有關。

Rhupus綜合征確診后可使用中小劑量的糖皮質激素及傳統DMARDs（甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、雷公藤等）藥物控制病情進展，抑制骨破壞。國外有學者報道嗎替麥考酚酯和環孢素A治療Rhupus綜合征有效[5,6]。Piga M等[7]、Andrade-Ortega L等[8]研究提示，利妥昔單抗是治療難治性Rhupus綜合征的一種安全有效的藥物。對于甲氨蝶呤無效的Rhupus綜合征，用阿巴西普（abatacept）治療可能是有效的[9]。

關于腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）治療Rhupus綜合征的療效結果不一，有研究顯示TNF-α雖能夠成功治療RA，但對Rhupus綜合征及SLE效果不佳，甚至可能加重病情[10]，但一項前瞻性開放試驗研究表明，TNF-α治療Rhupus綜合征具有良好的療效，可以減少糖皮質激素的劑量，并且在難治性關節炎的患者中也具有肯定的療效[11]。

Rhupus綜合征病例具有較大異質性，臨床癥狀表現復雜，目前臨床報道多以個案為例，治療方案暫缺乏大樣本的RCT研究。

本例Rhupus綜合征患者以RA多關節腫痛起病，病程中以反復多關節腫痛發作為典型臨床特征，故既往治療方案多采用甲氨蝶呤、來氟米特、白芍總苷、羥氯喹控制病情，因患者長期未規律服藥及診治，導致雙手、雙足多關節畸形，后出現SLE特異性抗體符合SLE分類標準，故診斷Rhupus綜合征。

此次病情復發以腎病綜合征為典型表現入院，SLEDAI評分10分，提示SLE病情活動，而患者此次入院無明顯關節腫痛，RA病情尚穩定（DAS28評分較高考慮中度貧血導致血沉明顯升高有關），故此次調整治療方案為甲潑尼龍足量誘導緩解，MMF抑制免疫，羥氯喹調節免疫等治療后雙下肢浮腫較前減退，雙踝關節腫痛較前緩解，復查白蛋白、血紅蛋白較前上升，目前患者已出院，門診隨診中。

小結

（1）當RA患者出現SLE典型臨床表現如蝶形紅斑、口腔潰瘍、脫發或特異性自身抗體如抗ds-DNA抗體、抗SM抗體陽性及抗心磷脂抗體陽性；SLE患者存在類風濕結節，高滴度RF、抗CCP抗體及RA典型的關節放射學改變，需考慮Rhupus綜合征的存在[12]。此時應及時完善診斷RA、SLE的相應輔助檢查及病史采集、查體等，早期診斷，詳細評估病情后制定針對性治療方案，密切隨診，避免靶器官損害。

（2）Rhupus綜合征可能導致重要臟器損害及關節破壞，其預后與臟器受累有關，一般認為其預后較單純SLE好，但較單純RA差，SLE與RA的治療方案雖有相似，但具體治療仍存在一定差異，因此Rhupus綜合征患者應定期監測病情活動相關指標，判斷是以SLE還是RA病情活動為主，及時調整治療方案進行針對性治療，有利于改善患者預后。

資料來源：

?[1]Antonini L, Le Mauff B, Marcelli C, Aouba A, de Boysson H. Rhupus: a systematic literature review. Autoimmun Rev. 2020 Sep;19(9):102612.

[2]Touzot M, Cacoub P, Bodaghi B, Soumelis V, Saadoun D. IFN-α induces IL-10 production and tilt the balance between Th1 and Th17 in Beh?et disease. Autoimmun Rev. 2015 May;14(5):370-5.

[3]Mellado M, Martínez-Mu?oz L, Cascio G, Lucas P, Pablos JL, Rodríguez-Frade JM. T Cell Migration in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2015 Jul 27;6:384.

[4]李正芳,吳雪,武麗君,等.Rhupus綜合征的臨床特點[J].北京大學學報(醫學版),2021,53(05):933-937.

[5]Benavente EP, Paira SO. Rhupus: descripción de 4 casos [Rhupus: report of 4 cases]. Reumatol Clin. 2011 Sep-Oct;7(5):333-5. Spanish.

[6]Seo SR, Lee SJ, Park DJ, Kim TJ, Park YW, Lee SS. Successful treatment using cyclosporine in a patient with rhupus complicated by aplastic anemia: a case report and review of the literature. Clin Exp Rheumatol. 2011 Jul-Aug;29(4):708-11.?

[7]Piga M, Gabba A, Cauli A, Garau P, Vacca A, Mathieu A. Rituximab treatment for 'rhupus syndrome': clinical and power-Doppler ultrasonographic monitoring of response. A longitudinal pilot study. Lupus. 2013 May;22(6):624-8.

[8]Andrade-Ortega L, Irazoque-Palazuelos F, Mu?óz-López S, Rosales-Don Pablo VM. Efficacy and tolerability of rituximab in patients with rhupus. Reumatol Clin. 2013 Jul-Aug;9(4):201-5. English, Spanish.

[9]Ikeda K, Sanayama Y, Makita S, Hosokawa J, Yamagata M, Nakagomi D, Takabayashi K, Nakajima H. Efficacy of abatacept for arthritis in patients with an overlap syndrome between rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Clin Dev Immunol. 2013;2013:697525.

[10]Iaccarino L, Gatto M, Bettio S, Caso F, Rampudda M, Zen M, Ghirardello A, Punzi L, Doria A. Overlap connective tissue disease syndromes. Autoimmun Rev. 2013 Jan;12(3):363-73.

[11]Danion F, Sparsa L, Arnaud L, Alsaleh G, Lefebvre F, Gies V, Martin T, Lukas C, Durckel J, Ardizzone M, Javier RM, Kleinmann JF, Moreau P, Blaison G, Goetz J, Chatelus E, Gottenberg JE, Sibilia J, Sordet C. Long-term efficacy and safety of antitumour necrosis factor alpha treatment in rhupus: an open-label study of 15 patients. RMD Open. 2017 Dec 29;3(2):e000555.

[12]張志明,鄭祥雄,趙鐘文,等.Rhupus綜合征16例臨床分析[J].風濕病與關節炎,2015,4(01):44-47.

本文來源：醫學界風濕免疫頻道

責任編輯：葉子

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