北京
冠狀病毒的持續進化與變異，讓傳統單靶點抗病毒療法頻頻遭遇瓶頸。SARS-CoV-2新變異株的強免疫逃逸特性，更是大幅削弱了中和抗體、蛋白酶抑制劑等藥物的治療效果；而最近對野生動物的元基因組調查進一步揭示，冠狀病毒仍存在未來跨物種傳播的潛在風險，開發兼具廣譜性與抗耐藥性的冠狀病毒防治策略已成為全球公共衛生領域的迫切需求。
2026年3月30日，復旦大學上海市重大傳染病和生物安全研究院/基礎醫學院的徐巍、姜世勃、陸路研究團隊在國際權威病毒學期刊《Journal of Virology》發表題為“Potent in vitro synergistic antiviral effects of the pan-coronavirus fusion inhibitor EK1 in combination with RBD-specific antibodies or Mpro inhibitors”的研究論文。該研究創新性地以泛冠狀病毒融合抑制劑 EK1 多肽為核心骨架，構建出靶向病毒生命周期中兩個或三個關鍵階段的聯合抗病毒療法，在體外實驗中展現出強效的協同抗病毒效果，可顯著降低藥物使用劑量，為應對新冠變異株感染及未來冠狀病毒新發疫情提供了全新的治療框架與實驗依據。
冠狀病毒是威脅全球公共衛生的持續性、進化性病原。21世紀以來，冠狀病毒已引發三次大流行：2002/2003年的SARS、2012年的MERS以及2019年以來的COVID-19，均造成了嚴重的呼吸道疾病、大量人員傷亡和深遠的社會經濟影響。
研究團隊以前期開發的泛冠狀病毒（Pan-CoV）融合抑制劑EK1 多肽為核心骨架，系統探究了不同聯合策略的抗病毒效果。與靶向可變區域的中和抗體、僅作用于單一復制環節的小分子藥物不同，EK1 的作用靶點為不同冠狀病毒中高度保守的功能區域，不易受病毒變異影響，具備成為廣譜抗病毒策略核心骨架的潛力。基于這一特性，研究團隊設計了多階段聯合治療策略，通過同時靶向冠狀病毒生命周期中的受體結合、膜融合、病毒復制三個非重疊關鍵階段，實現多機制協同抗病毒抑制。
圖1聯合抗病毒三叉戟療法的概念框架
雙重聯合策略：強效抑制新冠變異株，應對免疫逃逸
團隊首先開展EK1 與兩種雙特異性中和抗體（bn03、G7）的雙重聯合實驗。結果顯示，該組合對多種 SARS-CoV-2 流行株表現出強效協同抑制效果；尤為關鍵的是，對于能逃逸 G7 抗體的 XFG、NB.1.8.1 等新型免疫逃逸株，EK1 仍能保持高效的抗病毒活性，成為聯合策略中穩定的“核心骨架”，有效破解了抗體藥物的免疫逃逸難題。
圖2 EK1與抗體聯合使用的抗病毒活性
跨冠狀病毒廣譜效應：EK1與 Mpro抑制劑聯合覆蓋多種毒株
隨后，團隊將EK1 與三種臨床級 Mpro 抑制劑進行聯合研究。該組合不僅對SARS-CoV-2 BA.2 展現出顯著協同抗病毒效應，對另一種人類冠狀病毒 HCoV-OC43也表現出協同抑制效果。這充分證實了該聯合用藥策略強大的廣譜抗病毒潛力，為應對未來可能出現的冠狀病毒變異及耐藥性問題，提供了一種優于單藥治療的全新方案。
圖3 EK1與Mpro抑制劑聯合使用的抗病毒活性
三重聯合體系：低劑量實現高效能，大幅提升用藥安全性
在雙重聯合研究的此基礎上，團隊進一步構建EK1 + bnAb + Mpro 抑制劑的三重聯合抗病毒體系。實驗結果表明，所有測試的三重組合均呈現協同效應，其中50%的三藥組合表現出強協同效應；尤以EK1 + G7 + PF-07321332 組合的效果最為優異，可使EK1、G7、PF-07321332 的用量分別降低 6.46 倍、6.39 倍和 4.75 倍，實現了“低劑量、高效能”的治療目標。
圖4 EK1 + G7 + PF-07321332聯合抗病毒活性
該以EK1 為核心的聯合抗病毒策略，除具備強效的協同抗病毒效果，還擁有兩大核心優勢：
1.模塊化設計，靈活應對病毒進化：以保守的EK1 為核心骨架，可根據新冠病毒變異株的特性快速替換中和抗體或 Mpro 抑制劑組分，無需重構整體策略，大幅提升了應對病毒變異的效率；；
2.顯著降低藥物使用劑量，提升了用藥安全性：各藥物的協同作用大幅減少了單藥使用劑量，不僅能降低藥物潛在的毒副作用，還可減少藥物成本，為臨床轉化奠定了良好基礎。
該研究的創新性設計，為開發廣譜、抗耐藥冠狀病毒療法提供了重要的理論依據和實驗支撐，同時也為其他包膜病毒的聯合治療提供了全新思路與參考范式。
復旦大學上海市重大傳染病和生物安全研究院/復旦大學基礎醫學院的姜世勃教授、陸路教授和徐巍副研究員為本文的共同通訊作者，修瑞雪博士研究生為第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、廣州國家實驗室重大項目、上海市科技重大項目等多項基金的資助。
原文鏈接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00076-26
編輯：吃一口小貓
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