《跟著審評(píng)報(bào)告學(xué)藥物毒理》系列：ADC新藥-Emrelis

前言

Emrelis是2025年5月美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為腫瘤過度表達(dá)c-Met的復(fù)發(fā)或難治性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者NSCLC的二線或后續(xù)治療，成為第一個(gè)專門批準(zhǔn)用于該患者群體的藥物。

它也是一款經(jīng)典的ADC藥物，由人源化免疫球蛋白 G1 kappa（IgG1κ）單克隆抗體telisotuzumab與小分子微管破壞劑單甲基澳瑞他汀 E（MMAE）通過蛋白酶可切割的纈氨酸-瓜氨酸（vc）連接體偶聯(lián)而成。，以特異性和高親和力結(jié)合靶向表達(dá)c-Met的腫瘤細(xì)胞。

c-Met是一種受體酪氨酸激酶，包括NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤中過度表達(dá)，并與不良預(yù)后相關(guān)。

安全藥理學(xué)研究

未進(jìn)行獨(dú)立的安全性藥理學(xué)研究。在關(guān)鍵的 GLP猴毒性研究中評(píng)估了心電圖和臨床觀察結(jié)果。未觀察到對(duì)安全性藥理學(xué)相關(guān)終點(diǎn)或重要器官有顯著影響。

載荷MMAE的安全藥理學(xué)研究既往在brentuximab vedotin（Adcetris）和tisotumab vedotin（Tivdak）注冊(cè)資料中進(jìn)行了綜述（最高劑量的 MMAE（100 μM）僅引起有限的hERG電流抑制（<50%）。因此，無法計(jì)算半抑制濃度，估計(jì)其>100 μM ，表明該機(jī)制在人體中引發(fā)QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)較低）。

ADME/PK

在食蟹猴靜脈推注給藥后，Emrelis的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征表明靶向介導(dǎo)藥物處置（TMD）會(huì)影響清除率。血清清除率（CL）在3-12 mg/kg劑量范圍內(nèi)從0.76 mL/（hr?kg）降至0.44 mL/（hr?kg），表觀消除半衰期從1.9天延長(zhǎng)至4.1天。

ADC與TAb的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征表現(xiàn)為表觀靶向介導(dǎo)的處置，其AUC隨劑量增加呈非比例性增長(zhǎng)，表觀半衰期亦隨劑量升高而延長(zhǎng)。TAb的總體濃度略高于ADC（14-61%）。在13周的研究中，僅在選擇性接受3 mg/kg劑量的動(dòng)物中檢測(cè)到未結(jié)合的 MMAE 濃度，因此無法提供足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行PK計(jì)算。根據(jù)毒代動(dòng)力學(xué)，未觀察到陽性抗藥抗體（ADA）反應(yīng)的跡象；因此，未對(duì)猴樣本進(jìn)行ADA分析。

分布：分布容積較低，未開展特定分布研究（如蛋白結(jié)合、組織分布）。

代謝和排泄：生物制品代謝的預(yù)期結(jié)果是降解為小肽和氨基酸。由于這些途徑通常已得到充分理解，尚未進(jìn)行代謝和排泄研究。在Adcetris和Tivdak上市申請(qǐng)中，對(duì) MMAE 的代謝和排泄進(jìn)行了綜述。

體外藥物相互作用：生物制品代謝的預(yù)期結(jié)果是降解為小肽和氨基酸，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)的代謝過程相同，不太可能受到其他共給藥藥物的影響。如brentuximab vedotin（Adcetris?）和tisotumab vedotin（Tivdak?）的上市申請(qǐng)中所定義， MMAE 主要由CYP3A4代謝，是P-gp底物，且是CYP3A4的直接和時(shí)間依賴性抑制劑。

非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)

一般毒性試驗(yàn)

1. 食蟹猴4周靜脈給藥8周恢復(fù)期的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)

靜脈給藥，0, 3, 6, 12 mg/kg，每三周一次，給藥2次。

結(jié)論：在≥6 mg/kg劑量下，觀察到循環(huán)中性粒細(xì)胞數(shù)量呈劑量依賴性下降（降幅達(dá)99%）。12 mg/kg劑量組出現(xiàn)循環(huán)網(wǎng)織紅細(xì)胞下降（降幅達(dá)94%）及紅細(xì)胞質(zhì)量（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血細(xì)胞比容降幅達(dá)40%）的不良反應(yīng)。這些循環(huán)細(xì)胞群通常在給藥后7至12天內(nèi)達(dá)到最低值，并于第21天（即下次給藥前）恢復(fù)。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及紅細(xì)胞質(zhì)量的下降呈劑量依賴性且可逆，與組織學(xué)觀察到的骨髓細(xì)胞減少（可逆、輕微、非不良反應(yīng)）相關(guān)（≥6 mg/kg劑量組）。在≥3 mg/kg劑量組中，觀察到子宮（子宮內(nèi)膜腺體輕微至中度退化/壞死）和卵巢（顆粒細(xì)胞輕度至中度退化/壞死和/或三級(jí)卵泡數(shù)量減少）的劑量依賴性顯微鏡下異常改變，這些改變均可逆。

1. 食蟹猴13周靜脈給藥8周恢復(fù)期毒性和毒代動(dòng)力學(xué)研究

靜脈給藥，0, 0.5, 1.5, 3 mg/kg ，每?jī)芍芤淮危o藥7次

結(jié)論：本研究未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。相關(guān)的非不良臨床觀察結(jié)果包括胃腸道表現(xiàn)（≥0.5 mg/kg劑量組出現(xiàn)軟水樣和/或黏液樣糞便）以及注射部位腫脹輕微增加（≥0.5 mg/kg劑量組雄性動(dòng)物和≥1.5 mg/kg劑量組雌性動(dòng)物）。其他發(fā)現(xiàn)包括≥1.5 mg/kg劑量組出現(xiàn)輕度白蛋白、球蛋白及總蛋白降低，以及3 mg/kg劑量組出現(xiàn)極輕微的紅細(xì)胞總量減少。這些臨床觀察結(jié)果與臨床病理學(xué)發(fā)現(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)組織學(xué)相關(guān)性。除血清蛋白變化外，所有發(fā)現(xiàn)均為可逆性。

1. SD大鼠靜脈給藥劑量范圍探索性毒性研究(非GLP）

靜脈給藥，0, 6, 12, 20 mg/kg; 6, 12 mg/kg，每周一次，給藥2次

結(jié)論：在所有劑量組中均觀察到睪丸出現(xiàn)輕度至中度生殖細(xì)胞退化及生殖細(xì)胞數(shù)量輕度至顯著減少（與重量下降相關(guān)），因此精原細(xì)胞缺失被判定為不良反應(yīng)。所有劑量組均觀察到骨髓細(xì)胞數(shù)量極低至嚴(yán)重減少，與循環(huán)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（降幅達(dá)93%）、紅細(xì)胞總量（降幅達(dá)29%）及網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（降幅達(dá)99%）下降相關(guān)，根據(jù)嚴(yán)重程度判定，當(dāng)劑量≥12 mg/kg（DAR=3.4）和≥6 mg/kg（DAR=5.1）時(shí)被視為不良反應(yīng)。

遺傳毒理學(xué)

遺傳毒理學(xué)研究通常不適用于治療性抗體。根據(jù)ICH S9：遺傳毒性研究不被認(rèn)為是支持旨在治療晚期癌癥患者的治療性藥物臨床試驗(yàn)的必需品。基于單克隆抗體的生物物理性質(zhì)和該藥的作用模式，未按照ICH S6進(jìn)行體外和體內(nèi)遺傳毒理學(xué)研究。 MMAE 的遺傳毒理學(xué)特征已在brentuximab vedotin（Adcetris⑧and tisotumab vedotin（Tivdak?）的上市申請(qǐng)中進(jìn)行了審查。

致癌性試驗(yàn)

未進(jìn)行致癌性研究。根據(jù)ICH S9指南，對(duì)于旨在治療晚期癌癥患者的治療藥物，無需進(jìn)行致癌性研究以支持其上市。

生殖發(fā)育毒性

未進(jìn)行生殖發(fā)育毒性研究。根據(jù)ICH S9，用于治療晚期癌癥患者的藥物上市不需要評(píng)估對(duì)生育力和早期胚胎發(fā)育影響。在brentuximab vedotin（Adcetris）和tisotumab vedotin（Tivdak）上市申請(qǐng)中，已對(duì) MMAE（大鼠胚胎-胎兒發(fā)育毒性研究）的生殖和發(fā)育毒理學(xué)特征進(jìn)行了審查。

其他毒性

• 抗原性：在重復(fù)給藥毒性研究中未評(píng)估抗藥抗體（ADA），因沒有證據(jù)證明ADA存在。

• 免疫毒性：未開展專門研究。免疫毒理學(xué)相關(guān)終點(diǎn)（臨床觀察、臨床病理學(xué)及組織病理學(xué)）作為重復(fù)給藥毒理學(xué)研究的一部分進(jìn)行評(píng)估。

• 機(jī)制研究：未開展專門的機(jī)制研究。

參考文獻(xiàn)：

1. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2025/761384Orig1s000TOC.cfm
   

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