北京醫(yī)院郭立新、潘琦教授團(tuán)隊：“腸-神經(jīng)-骨軸”為骨質(zhì)疏松防治提供新方向

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你知道嗎？腸道菌群可通過神經(jīng)調(diào)控骨密度。

撰文：毛毛

骨質(zhì)疏松癥已成為全球公共健康問題，約有2億人受其影響[1]。骨質(zhì)疏松癥以骨密度下降、骨骼脆性增加為特征，輕則影響活動能力，重則可能因一次輕微跌倒就導(dǎo)致骨折，給患者生活質(zhì)量帶來沉重打擊。傳統(tǒng)研究多聚焦于鈣攝入、雌激素水平、遺傳因素等對骨健康的影響，但腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)如何“聯(lián)手”調(diào)控骨密度，始終是個未解之謎。

為破解這一科學(xué)謎題，北京醫(yī)院內(nèi)分泌科郭立新教授與潘琦教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊開展了一項創(chuàng)新性探索，其相關(guān)研究成果近期發(fā)表于

Journalof Multidisciplinary Healthcare

研究方法：用孟德爾隨機(jī)化解析腸道-神經(jīng)-骨因果關(guān)系

要厘清腸道、神經(jīng)、骨骼三者的復(fù)雜關(guān)系，傳統(tǒng)觀察性研究容易受“混淆因素”干擾——比如，很難區(qū)分是腸道菌群影響了骨密度，還是骨密度異常改變了腸道菌群（即“反向因果”問題）。為此，研究者采用了孟德爾隨機(jī)化（MR）方法。MR的核心原理在于，利用遺傳變異作為工具變量，這些遺傳變異由親代等位基因隨機(jī)分配而來，不受后天環(huán)境因素的干擾。通過分析此類與生俱來的基因標(biāo)記，能夠更穩(wěn)健地推斷變量間的因果關(guān)聯(lián)，而非單純的相關(guān)性。

研究者從三大權(quán)威數(shù)據(jù)庫調(diào)取了海量數(shù)據(jù)：骨密度數(shù)據(jù)來自英國生物庫，涵蓋58萬余名歐洲個體的跟骨骨密度信息，包含約1200萬個基因標(biāo)記；腸道菌群數(shù)據(jù)來自MiBioGen聯(lián)盟的全基因組關(guān)聯(lián)分析，涵蓋211種腸道細(xì)菌的遺傳信息，是目前最全面的人類腸道菌群遺傳研究之一；自主神經(jīng)系統(tǒng)活動則通過“心率變異性（HRV）”來衡量。HRV是指連續(xù)心跳間隔的微小波動，能靈敏反映交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的平衡，且比直接測量神經(jīng)活動更便捷、易規(guī)模化。

通過兩樣本MR分析，研究者先驗證腸道菌群與骨密度的因果關(guān)系，再通過中介分析探究HRV[即自主神經(jīng)（ANS）活動]是否在其中扮演“橋梁”角色，最后用敏感性分析（如MR-Egger、MR-PRESSO）驗證結(jié)果的可靠性（圖1）。

圖1 研究設(shè)計概述，（A）兩步MR框架。（B）實施兩步MR方法的流程圖

研究結(jié)果：腸道菌群與骨密度之間存在顯著的關(guān)聯(lián)

當(dāng)海量基因數(shù)據(jù)經(jīng)過層層分析，一個清晰的圖景逐漸浮現(xiàn)：腸道菌群與骨密度之間，存在著顯著的遺傳關(guān)聯(lián)。具體而言：

▌腸道菌群影響骨密度

像Coprococcus2（β=0.03，P=0.02）、LachnospiraceaeNC2004（β=0.01，P<0.05）等菌群，與骨密度呈正相關(guān)——意味著這些菌群越“活躍”，骨密度可能越高；而RuminococcaceaeNK4A2140（β=-0.03，P<0.01）、Acidaminococcaceae（β=-0.03，P=0.01）等菌群，則與骨密度呈負(fù)相關(guān)，提示它們可能抑制骨健康（圖2）。

圖2 雙樣本MR顯示的腸道菌群對BMD的影響

▌腸道菌群通過自主神經(jīng)系統(tǒng)間接調(diào)控骨密度

更為關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，腸道菌群并非直接對骨密度產(chǎn)生影響，而是可能通過調(diào)控自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）發(fā)揮作用。研究顯示，HRV中的兩個指標(biāo)——正常竇性心搏間期標(biāo)準(zhǔn)差的平方根（RMSSD，反映副交感神經(jīng)活動）和峰谷呼吸性竇性心律不齊/高頻功率（pvRSA/HF，反映迷走神經(jīng)活動），均與腸道菌群及骨密度存在相關(guān)性。

其中，LachnospiraceaeNC2004對骨密度的影響中，約40%（95%CI：21.1%-58.9%，P=0.03）是通過RMSSD實現(xiàn)的（圖3）。這意味著，該菌群可能先調(diào)節(jié)副交感神經(jīng)活動，再由神經(jīng)系統(tǒng)“傳遞信號”給骨骼，最終影響骨密度。

圖3 腸道菌群通過HRV對BMD的中介效應(yīng)

研究結(jié)論：腸道-神經(jīng)-骨軸是菌群代謝物調(diào)控骨代謝的通路

這些發(fā)現(xiàn)為理解身體各系統(tǒng)的相互作用提供了重要線索。腸道菌群如何影響骨骼？其機(jī)制可能與菌群產(chǎn)生的代謝物通過神經(jīng)信號調(diào)節(jié)骨代謝有關(guān)。

研究推測，腸道菌群可通過釋放短鏈脂肪酸（SCFAs）、5-羥色胺（5-HT）等代謝物，“喚醒”神經(jīng)系統(tǒng)：比如，Lachnospiraceae產(chǎn)生的丁酸能直接激活腸道迷走神經(jīng)；SCFAs還能進(jìn)入血液，穿過血腦屏障影響中樞神經(jīng)，調(diào)節(jié)交感與副交感神經(jīng)的平衡。而神經(jīng)系統(tǒng)則通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)（如神經(jīng)肽Y）、調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化等方式，直接影響骨骼的形成與吸收。

這套“腸道菌群→代謝物→ANS→骨密度”的調(diào)控通路，正是“腸道-神經(jīng)-骨軸”的核心。它打破了“骨骼獨立運(yùn)作”的舊認(rèn)知，提示骨骼健康可能是腸道與神經(jīng)“協(xié)同管理”的結(jié)果。

小結(jié)

這項研究不僅證實了腸道菌群、自主神經(jīng)系統(tǒng)與骨密度的遺傳關(guān)聯(lián)，更首次為“腸道-神經(jīng)-骨軸”提供了實證支持。其中，LachnospiraceaeNC2004通過ANS影響骨密度的發(fā)現(xiàn)，為骨質(zhì)疏松癥的治療開辟了新思路——或許無需直接補(bǔ)鈣或調(diào)節(jié)激素，只需通過益生菌、飲食等方式改善腸道菌群，就能間接改善骨健康。

當(dāng)然，研究仍有局限：數(shù)據(jù)來自歐洲人群，結(jié)論的普適性需進(jìn)一步驗證；尚未完全厘清具體分子機(jī)制；可能存在未被發(fā)現(xiàn)的中介因素。但這恰恰為未來研究指明了方向：深入探索代謝物如何“解碼”神經(jīng)信號、開展跨人群臨床試驗、開發(fā)靶向特定菌群的干預(yù)方案等。

參考文獻(xiàn)：

[1].Facts & Statistics | International Osteoporosis Foundation

[2].Qiao X, Lou Y, Chen H, et al. The Gut Microbiota and the Nerve-Bone Axis: Insights from a Mendelian Randomization and Mediation Analysis. J Multidiscip Healthc. 2025 Jul 26;18:4233-4241.

本文來源：醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

責(zé)任編輯：葉子

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