Science丨重度肥胖影響心衰患者的機制與治療

撰文丨李淡寧

心力衰竭（HF）影響全球超過6400萬人，仍然是導致發病率和死亡率的重要原因。其中約一半患者存在心臟靜息收縮功能下降以及心臟擴張，導致射血分數降低（HFrEF）。其余患者在靜息狀態下心臟收縮外觀正常，心臟無擴張且射血分數保留（EF≥50%），即為射血分數保留型心衰（HFpEF）。在過去20年中，HFpEF已發生顯著變化。隨著高血壓和心室肥大變得更易控制，嚴重肥胖和代謝綜合征作為共病變得更加常見。肥胖是心衰整體進展的重要預測因素，在HFpEF中尤為明顯。

目前，僅有三類治療改善了HFpEF的長期預后：非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，以及胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑±葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。這些治療在有或無糖尿病的患者中均有效，其成功正在推動人們重新關注肥胖在HFpEF中的作用、其如何改變基礎病理生理，以及這對有效治療意味著什么。然而，肥胖相關HFpEF表型是否以及如何影響心肌細胞肌節結構與功能，人們不得而知。

近日，約翰斯·霍普金斯大學醫學院醫學系心臟病學分部，David A. Kass團隊，在Science雜志上, 發表了題為Severe obesity in human HFpEF alters contractile protein function and organization的文章，報道了該團隊系統評估重度肥胖HFpEF患者心肌中的肌節/心肌細胞及肌原纖維的結構與功能，及索潛在機制。研究發現，嚴重肥胖伴HFpEF患者的心肌細胞表現出顯著降低的收縮儲備能力，包括鈣離子和長度刺激下的張力、功率以及肌球蛋白激活均降低，且這類患者心肌細胞缺陷與體重指數以及運動血流動力學指標相關，并在減重后可以逆轉。在重度肥胖HFpEF患者中檢測到肌鈣蛋白I在Thr181位點的磷酸化增加。

為了識別與肌節結構/功能特性最相關的因素，研究人員對80例經過深度表型分析的HFpEF患者的室間隔中段心內膜活檢中提取的去膜心肌細胞進行了27種不同的功能和結構指標測定。這些指標包括鈣依賴和長度依賴的張力、靜息心肌細胞剛度、交叉橋激活/解離動力學、肌節結構與激活狀態以及收縮儲備。將這些數據輸入無監督K-means聚類算法后，發現最佳數據擬合為兩個亞組：G1-HFpEF（n=30）和G2-HFpEF（n=50），且在PCA圖中兩組完全無重疊。兩組最顯著的差異是G2-HFpEF患者的體重指數明顯更高 (43 ± 8 vs 31 ± 6 kg/m2)。該組患者的NT-proBNP顯著更低, 且與BMI呈負相關; 同時其糖化血紅蛋白（HbA1c）略高，并且睡眠呼吸暫停（也與肥胖相關）的發生率更高。這一無偏分析表明，嚴重肥胖是HFpEF患者肌節功能差異的主要因素。更多的數據表明，嚴重肥胖HFpEF患者的心肌細胞表現出類似終末期HFrEF的顯著肌節收縮功能下降及交叉橋動力學減慢；而輕度肥胖HFpEF接近正常。靜息剛度接近正常，但速率依賴性剛度在兩組HFpEF中均存在。

緊接著，研究人員對嚴重肥胖與心肌細胞肌節結構之間的關系進行了分析。G2-HFpEF心肌中I1,1/I1,0降低43%（與HFrEF相似），提示更多肌球蛋白頭處于結構性OFF狀態，而G1-HFpEF與非心衰（NF）相似。為了驗證較大的肌絲間距是否會影響鈣刺激張力，研究人員使用高滲3%高分子右旋糖酐壓縮晶格間距進行處理，結果顯示，G2-HFpEF的Tmax增加，而G1-HFpEF無變化。同時，肌原纖維紊亂在G2-HFpEF與HFrEF中更明顯，而G1-HFpEF與NF無顯著差異。說明在嚴重肥胖G2-HFpEF中存在粗肌絲結構及肌球蛋白失活的異常調控，這與其收縮張力降低及靜息剛度較低相一致。

接下來，研究人員探究了了嚴重肥胖與心肌細胞的肌節收縮儲備之間的關系。增強心肌細胞收縮的兩種主要機制是增加肌節長度（SL）和/或提高鈣離子濃度。長度依賴性激活（LDA）定義為鈣激活條件下肌節長度-張力關系的斜率（剛度），類似于完整心臟中的收縮末期彈性。檢測數據顯示，與NF相比，G1-HFpEF心肌細胞的LDA降低，而G2-HFpEF降低更為顯著。在NF以及兩種HFpEF亞組中，隨著肌節長度增加，肌球蛋白結合速率上升，但在G2-HFpEF中這一增加幅度低于G1-HFpEF。隨后的更多結果佐證，嚴重肥胖G2-HFpEF患者的心肌細胞在長度依賴和鈣依賴條件下的交叉橋結合能力均受限。

最后，研究人員對肌節結構/功能指標與運動儲備及BMI之間的關系進行了深入探究。在相同運動水平下右心壓力升高（異常儲備的標志）與主動肌節功能指標呈負相關，而與粗肌絲失活呈正相關。肌節PWRmax與運動能力（瓦數）呈正相關。在心輸出量變化相同情況下肺動脈壓力升高（不良心衰結局預測指標）與肌球蛋白結合速率呈負相關。G2-HFpEF相比G1-HFpEF具有更高的肺動脈收縮壓升高，但同時也表現出更高的每搏量、心輸出量及心搏功指數。提示肌節結構與功能異?？赡苻D化為不良運動血流動力學反應及更差臨床結局。進一步的結果顯示，Tmax與BMI在HFpEF中呈顯著負相關，而在NF對照中無顯著相關性。BMI與HFpEF中的PWRmax呈負相關，并與G2-HFpEF及NF中的交叉橋結合速率呈負相關。其他一些參數在HFpEF與對照之間存在與BMI無關的差異。在HFpEF患者中，有16例患者初始BMI平均為38.5 ± 6 kg/m2，在接受減重治療（主要為GLP-1受體激動劑）后中位隨訪1.5年，于首次心內膜活檢時進行評估。治療后Tmax與BMI下降幅度（ΔBMI）之間存在顯著負相關。Tmax與GLP-1RA治療時間無相關性。隨后的結果顯示G2-HFpEF整體肌絲蛋白磷酸化水平高于G1-HFpEF。

綜上所述，本文研究人員采用27種分析指標，系統性的分析了HFpEF患者與重度肥胖之間的關系。嚴重肥胖HFpEF患者的心肌細胞肌節結構與功能受損；機制上因整體肌絲蛋白磷酸化水平升高導致。同時，本文研究人員發現，這一現象可以通過減肥藥物治療實現逆轉。不足之處在于病例太少。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz7118

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