什么靶點適合ADC？

ADC融合了抗體的特異性和化療藥物的強大殺傷力， 精準識別腫瘤細胞后將藥物精準投送到腫瘤細胞內部，殺傷腫瘤的同時最大限度地保護正常組織。

因其獨特機制，ADC發展迅猛，已有15款藥物獲FDA批準上市，同時全球有超250款ADC處于不同研發階段。

ADC能夠實現精準打擊的核心在于對靶點抗原的識別，靶點就像癌細胞的獨特門牌號，通過它ADC能準確無誤地投遞細胞毒性載荷。那什么樣的靶點才符合ADC藥物的設計標準呢？

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ADC靶點的標準畫像

ADC的設計理念在于將強效細胞毒藥物遞送到腫瘤部位，同時避免對正常組織的損傷。要實現這一目標，靶點的選擇是至關重要的第一步，也是決定成敗的關鍵因素。

理想的ADC靶點，需滿足以下五大原則：

1. 腫瘤特異性高表達，健康組織低或不表達

這是ADC實現精準打擊的基礎，也是最核心的原則。

優秀的ADC靶點必須在腫瘤細胞表面高表達，而健康組織細胞上表達量極低或不表達。

這一原則的核心在于最大限度地減少脫靶毒性，保護正常組織免受細胞毒藥物侵害。

如果靶點在正常組織中也廣泛存在，即使ADC能精準結合，也會在殺傷癌細胞同時誤傷友軍，導致嚴重副作用，縮小治療窗，限制藥物臨床應用。

2. 高效內吞

僅識別并結合癌細胞是不夠的，ADC要發揮作用，必須將細胞毒藥物送入癌細胞內部。因此，靶點在ADC結合后，要能高效地被癌細胞內吞。

內吞是細胞主動攝取外部物質的過程，通過受體介導的內吞作用完成。ADC結合細胞表面靶點后，通過胞膜的凹陷、包裹，形成內涵體進入胞質。在胞內，隨著內涵體成熟和酸化，linker斷裂，細胞毒藥物釋放并發揮殺傷作用。

3. 非分泌型靶點

靶點的表達性質同樣關鍵，理想的ADC靶點應是非分泌的，要穩定地錨定在細胞膜表面，而不是游離在胞外或血液循環中。

如果靶點是分泌的，那ADC藥物在進入血液循環后，抗體部分可能會與血液中游離的靶點結合，形成抗體-靶點復合物。

這不僅會消耗大量藥物，降低到達腫瘤的有效濃度，還會增加系統性藥物清除，導致脫靶毒性增加，最終影響藥物療效和安全性。

4. 適中的親和力

在靶點選擇中，抗體與靶點的親和力并非越高越好，而需一個適中平衡點。

親和力過高可能導致結合位點屏障效應，ADC到達腫瘤組織后，會迅速與腫瘤外圍靶點結合，形成一層屏障，阻礙藥物進一步滲透到內部深層區，從而導致腫瘤核心部位藥物濃度不足，影響整體療效。

理想的靶點應能讓ADC抓得住，但也能放得開，確保藥物夠均勻地滲透到整個腫瘤組織中。

5. 在腫瘤細胞表面穩定表達，且具有適當密度

靶點在腫瘤細胞表面的表達水平和穩定性也是關鍵考量。

如果靶點表達量過低，藥物的結合效率和入胞量都會受限，導致殺傷效果不佳。反之，如果表達量過高且分布不均，也可能影響藥物均勻性。

靶點表達穩定性也很重要，若在治療過程中表達量迅速下調，將導致耐藥。好的靶點應在腫瘤表面穩定均勻地表達，保持在一個足以被ADC有效結合和內吞的密度范圍。

某些ADC具有旁觀者效應，即使腫瘤內部靶點表達異質性，也可通過這種機制對周圍的靶點陰性細胞產生殺傷作用。但這并不意味著靶點表達密度可被忽視，充足的靶點表達仍是啟動有效藥物遞送和殺傷的基礎。

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已被ADC拿下的靶點

遵循上述黃金法則，科學已成功識別并利用多個明星靶點開發出一系列ADC藥物。這些成功案例不僅驗證了靶點選擇的重要性，也為未來的ADC研發指明了方向。

HER2是ADC領域最成功的靶點之一，其在乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌和尿路上皮癌等多種實體瘤中均有高表達。

針對HER2的ADC藥物，如恩美曲妥珠單抗（Trastuzumab emtansine, T-DM1，商品名：Kadcyla）和曲妥珠單抗（Trastuzumab deruxtecan, T-DXd，商品名：Enhertu）已成為相關癌癥治療的重磅藥物。

這些藥物的成功，充分證明了HER2作為一個符合ADC靶點標準的巨大價值。

TROP2是一種在多種上皮癌（包括乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌等）中高表達的跨膜糖蛋白，它不僅在腫瘤細胞高表達，且具有良好內吞能力。

沙妥珠單抗戈維替康（Sacituzumab govitecan，商品名：Trodelvy）是首個獲批上市的TROP2靶向ADC，在三陰性乳腺癌和尿路上皮癌治療中取得了突破性進展。

其成功鞏固了TROP2作為ADC理想靶點的地位。

CD19, CD22, CD30, CD33是血液惡性腫瘤（如淋巴瘤、白血病）的明星靶點，在白血病和淋巴瘤細胞上高表達，已成功用于ADC藥物開發。

如，針對CD30的維布妥昔單抗（Brentuximab vedotin，商品名：Adcetris）用于治療霍奇金淋巴瘤和系統性間變性大細胞淋巴瘤；針對CD22的奧佐米星（Inotuzumab ozogamicin，商品名：Besponsa）用于治療復發或難治性CD22陽性B細胞前體急性淋巴細胞白血病。

這些靶點的成功，展示了ADC藥物在血液腫瘤領域的廣闊應用。

截至目前，全球已有15款ADC藥物獲FDA批準上市，這些藥物的成功上市，無一不是建立在對上述五大黃金法則的深刻理解和成功實踐之上。

出上述幾個靶點，目前很多靶點在臨床研究中也非常靠前，胖貓讓幾個小伙伴評估了下，做了個表格：

ADC的靶點選擇在持續演進， 隨著科學不斷進步，更智能、更精準的靶點發現會加快ADC的發現進程。

但靶點的選擇還是在那五個規則中萬變不離其宗！

胖貓把上百個可能的靶點，以及他們是否能做ADC藥物，按照上述的評估模型，以及優先級做了個排序，歡迎到胖貓的星球獲取！

ADC藥物的問世與發展，是人類對抗癌癥歷史上的一個里程碑。將抗體的特異性與細胞毒藥物的強效性完美結合，實現了真正意義上的精準打擊。

這其中，靶點的選擇無疑是ADC藥物的生命線。

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